世界上1/3的药物研发失败是由于药物毒性导致的,药物毒性也是药物开发成本增高的主要原因之一。大多数药物会在多个脏器中诱导药物不良反应（Adverse drug reactions,ADRs）,这些ADRs是药物脏器毒性的临床直观体现。迄今为止,如何全面、合理、高通量地量化评估潜在药物（化合物）的临床脏器毒性仍是一个尚未解决的科学难题,其结果也会影响对化合物可药性的正确评估。ADR严重程度能够准确地反映药物对机体的影响以及毒性的组织器官靶向性,是全面评价药物脏器毒性的关键因素之一。在本论文第二章,我们通过挖掘美国食品及药物管理局的不良事件报告系统（US FDA Adverse Event Reporting System,FAERS）中的11,853,341条报告,设计了一个折损累积增益（Discounted Cumulative Gain,DCG）改进方法模型,首次实现了对ADR严重程度的高通量、客观、和量化评估。利用该模型,我们量化评估了 774个药物对应的6,277个ADRs的严重程度,为后续的药物脏器毒性评估奠定了基础。我们还根据严重程度分数对ADRs进行评级,并与国际不良事件术语标准CTCAEv5.0进行比较,结果表明72.16%的评级结果与专家评估完全一致,验证了模型的准确性。在本论文第三章,我们在ADR严重程度量化评估基础之上,结合ADR发生频率构建了一个线性加权（Linear weighted summation,LSW）模型,基于3,111,294条不良事件报告评估了 774个药物的综合毒性,进一步通过对国际医学词典MedDRA中的系统器官分类与人体脏器系统的映射,量化评估了上述药物在18个脏器系统中的毒性分数。这是国际上第一个整合药物全ADR谱进行多脏器毒性评估的方法。在通过上述方法所评估得到的综合毒性最强的15个药物中,7个因严重不良事件被FDA警告或在部分国家地区退市,部分反映了本论文所构建的线性加权评估方法的准确性。此外,我们基于药物的结构信息,采用多层感知机（Multilayer Perceptron,MLP）算法,为每个脏器构建了毒性预测模型,并使用十重交叉验证方法评价模型。最终,18个脏器毒性预测模型的平均决策系数为0.74,表现良好。其中,利用外部数据DILIrank基准数据集对肝毒性模型的评估结果AUC为0.71,进一步说明了模型的有效性和可靠性。药物器官毒性作用机制的探索对于临床安全治疗具有重要意义。在本论文第四章,我们对FARES中的9,772,360例历史药物不良真实事件进行药物-ADR关联分析,计算药物的眼毒性分数（Ocular toxicity score）,从中明确了 13个与青光眼关联的药物。进而,我们分析了这13个药物作用不同细胞系的1,114组基因表达图谱,开展加权基因共表达网络分析（Weighted correlation network analysis,WGCNA）,提取其中的共同基因表达模式,并通过系列网络分析发现了 55个潜在的青光眼易感基因。其中,13个基因可通过光转导功能障碍,细胞内钙稳态破坏和视网膜神经节细胞死亡的相关机制触发青光眼的发生。进一步的致病风险分析发现了 9个青光眼高风险基因,其中4个已经被报道与青光眼的发生相关。特别是OTOF基因,具有最高的致病风险且对青光眼相关药物最敏感,可以作为药源性青光眼预后的潜在生物标志物。综上所述,本论文通过对真实世界ADR历史报告大数据的深度挖掘,（1）构建了国际上首个不依赖于专家经验的、客观的ADR严重程度量化算法,并对已知的ADR开展了量化评估。（2）在此基础上,我们开发了一个全新的药物全ADR谱脏器毒性评估方法,评估了药物的综合毒性和脏器毒性,并基于药物结构构建了脏器毒性预测模型。（3）此外,我们通过多组学数据挖掘,揭示了药源性青光眼可能的分子机制。这些工作不仅为药物临床脏器毒性评估和分子机制研究提供了方法学新思路,也为临床安全用药及药物警戒提供数据和模型支持,还有助于实现在药物研发早期对化合物临床毒性的综合、量化评估,提高新药研发的成功率。