恶性肿瘤严重威胁人类的生命健康,药物一直以来都在肿瘤的治疗中起着重要作用。传统化疗药物凭借对肿瘤细胞强大的杀伤能力始终在临床上占据重要地位,却给患者带来难以忍受的副作用;靶向药物给患者带来了更好的生活质量,可又往往难以避免耐药和复发。为了将两类药物的优点结合,同时利用化疗药物的抗肿瘤活性和靶向药物的肿瘤细胞选择性,靶向配体药物偶联物应运而生。随着抗体药物偶联物的成功,这个新的研究领域受到了越来越多的关注。本论文研究了基于糖类化合物的几种小分子靶向配体的肿瘤靶向性。从两个不同的角度出发,分别研究了两类小分子配体,即五个小分子糖类化合物以及靶向肿瘤细胞表面唾液酸糖基的苯硼酸类化合物。在同一系统中,对两类小分子配体的肿瘤靶向性进行比较。论文的第一部分首先完成了两种博来霉素二糖片段克级水平的全合成。以通过廉价的D-山梨醇大量制备的化合物2-47为原料,经过6步反应以37%的收率制得L-古洛糖片段2-7。以通过葡萄糖酸内脂大量制备的化合物2-63为原料,经过7步反应以22%的收率制得6-脱氧-L-古洛糖片段2-53。同时通过对已报道路线的改进,从廉价易得的甘露糖出发,通过8步反应以13%的总收率完成了化合物2-8的合成。最后通过古洛糖片段或6-脱氧-L-古洛糖片段与磷酯活化的甘露糖进行糖苷化反应,完成了两种全乙酰基博来霉素二糖克级水平的制备。该合成路线简短,操作简便,所选原料廉价易得,没有涉及剧毒试剂的使用,实现了博来霉素二糖的克级水平的制备,为该二糖肿瘤细胞靶向性进行更深入的研究打下了基础。接着通过对DCM类染料的改造合成了带有叠氮基团的荧光染料,进而合成了五个含有不同糖基的糖类-染料偶联物。通过在人肺癌细胞A549上进行体外荧光成像实验,三种博来霉素单糖与二糖片段表现出了与常见单糖葡萄糖、甘露糖相当或者更强的被肿瘤细胞摄取的能力。最后我们将甘露糖和3-氨甲酰基甘露糖分别与SN-38相连,并将得到的偶联物进行了细胞吞噬实验和MTT试验。结果显示三种肿瘤细胞(人肺癌细胞A549、人结肠癌细胞HCT116和人肝癌细胞HepG2)对以两种糖类小分子为靶向配体的药物偶联物都具有更好的摄取效果,特别是博来霉素单糖,即3-氨甲酰基甘露糖,表现出最强的介导细胞内吞的能力。论文第二部分的工作首先以3-硝基苯硼酸为靶向配体,通过两种不同长度的连接体与SN-38的10位和20位羟基相连,得到四个配体药物偶联物。通过MTT实验和稳定性实验发现苯硼酸连接在SN-38的20位羟基时,细胞活性与SN-38相当,但由于其结构不稳定,不适合进行苯硼酸靶向配体的考察。我们尝试通过荧光倒置显微镜观察肿瘤细胞A549对化合物BCP和伊立替康的摄取效果,均未拍到明显荧光。为了更直观的比较几种常用苯硼酸介导细胞内吞的能力,我们设计并合成了几种DCM染料与苯硼酸相连的荧光探针。在HepG2细胞上进行的荧光成像实验中,含有3-氨基苯硼酸环单酯和4-羧基苯硼酸的荧光探针表现出比对照组更强的荧光。我们进一步将介导细胞内吞能力较强的3-氨基苯硼酸环单酯和4-羧基苯硼酸与SN-38连接得到三种配体药物偶联物。通过激光共聚焦细胞成像实验和HPLC检测的细胞吞噬实验发现苯硼酸修饰后的喜树碱衍生物进入细胞的能力有了明显的提高,其中4-羧基苯硼酸表现出最强的介导细胞内吞的能力。而在MTT实验中,几个配体药物偶联物均未表现出明显强于伊立替康的细胞活性。本论文研究发现博来霉素的二糖和单糖虽然结构更加复杂,却表现出比葡萄糖和甘露糖更强的介导细胞内吞的能力,特别是3-氨甲酰基甘露糖,具有最强的靶向肿瘤细胞的靶向性。另一方面,3-氨基苯硼酸环单酯和4-羧基苯硼酸两种苯硼酸可以显著提高肿瘤细胞对荧光探针和SN-38的吞噬效果。两类化合物均表现出作为小分子靶向配体良好的前景,值得进一步研究。