论文部分内容阅读
本文以邻苯二甲醚为起始原料，通过付克酰基化反应、硝化反应、还原反应、环化反应、氯化反应、加成、缩合反应等七步反应合成tivozanib，总收率35.1%。经质谱（MS）、核磁（~1H-NMR）检测证实，所得的合成产物为目的产物。该合成路线的合成原料廉价易得、反应条件比较温和、合成路线稳定，是一种适合工业化生产的方法。通过大量的实验研究总结，本文得出以下结论：（1）在该工艺的付克酰基化反应过程中，邻苯二甲醚：无水三氯化铝：乙酰氯的摩尔反应配比为1:1.6:1.3，0～10℃搅拌反应6h，所得3,4-二甲氧基苯乙酮收率为83%。（2）在硝化反应过程中，3,4-二甲氧基苯乙酮：硝酸的摩尔反应配比为1:6.67，滴完硝酸后搅拌30min，然后升温至20～25℃搅拌0.5h，所得3,4-二甲氧基-6-硝基苯乙酮收率为82%。（3）在还原反应过程中，3,4-二甲氧基苯乙酮-6-硝基苯乙酮：还原铁粉：水的摩尔反应配比为1:3.0～3.5:60～80，加入冰醋酸调PH=3.5～5，升温回流6h，用碳酸钠调PH=9～10，所得2-氨基-4,5-二甲氧基苯乙酮的收率为96%。（4）在环化反应过程中，2-氨基4,5-二甲氧基苯乙酮：甲酸乙酯：二环己基碳二亚胺的摩尔反应配比为1:4.05:3.02，所得6,7-二甲氧基喹啉酮的收率为81.5%（5）在氯化反应过程中，6,7-二甲氧基-4-喹啉酮：三氯化磷的摩尔反应配比1:1.65，升温回流3h，所得4-氯-6,7-二甲氧基喹啉的收率为97%。（6）在加成缩合反应过程中，4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐：碳酸钾：4-氯-6,7-二甲氧基喹啉的摩尔反应配比1:2.35:0.67，加入4-氯-6,7-二甲氧基喹啉后，115℃反应5h，所得4-[（4-氨基-3-氯苯酚）氧基]-6,7-二甲氧基喹啉的收率为64.3%。（7）在缩合取代反应过程中，氯甲酸苯酯：3-氨基-5-甲基异恶唑：4-[(4-氨基-3-氯苯酚)氧基]-6,7-二甲氧基喹啉的摩尔反应配比为1:1:0.66，80℃搅拌5h，所得目的产物tivozanib的收率为86.1%。（8）以邻苯二甲醚为起始原料，通过付克酰基化、硝化、还原、环化、氯化、加成、缩合等7步反应合成tivozanib，总收率35.1%。