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背景和目的:他克莫司（tacrolimus,TAC）是目前应用最广泛的预防实体器官移植急性排斥反应的免疫抑制剂之一。然而,TAC的治疗指数低,移植后TAC暴露低于目标浓度会增加急性排斥反应的风险,过高的暴露会增加其他严重不良反应的风险,如肾毒性;此外,TAC暴露在受者体内的高变异性与移植物长期存活率降低有关。因此,移植后早期应用有效的剂量调整策略以达到并维持TAC浓度在最佳水平是至关重要的。关于使用机器学习（machine learning,ML）算法建立模型来辅助TAC的个体化用药的研究已有报道。然而,目前的研究在建立模型进行分析时纳入的协变量较少,一些会影响TAC血药浓度的临床因素和基因多态性等因素被排除在外,TAC初始方案的制定未能充分考虑个体化治疗。此外,10种基于ML算法的TAC给药模型在中国肾移植受者围手术期的剂量预测性能的比较尚未见报道。本研究的目的:1、探索CYP3A5 rs776746、CYP3A4（rs2242480、rs4646437）以及PXR rs2276707基因多态性对肾移植受者TAC药物代谢的影响。2、通过建立并比较10种常用ML模型的性能,以确定预测肾移植受者围手术期的TAC个体化剂量的最佳算法,提高TAC疗效和减少不良反应。3、通过前瞻性研究评价使用ML模型计算的剂量治疗与由经验丰富的移植医生进行的常规剂量治疗的肾移植受者相比TAC浓度的达标情况,以验证ML模型的预测性能。方法:1、收集口服TAC治疗的成人肾移植受者的药物浓度等临床资料,采用MASSARRAY技术对肾移植受者的CYP3A5 rs776746、CYP3A4 rs4646437、CYP3A4 rs2242480、PXR rs2276707基因分型,用化学发光微粒子免疫分析法检测肾移植受者全血中TAC浓度,比较不同基因型之间第7天、14天和21天时TAC药物谷浓度/剂量比（C0/D）之间的差异。2、采集口服TAC治疗的成人肾移植受者的TAC浓度监测数据及相关的临床资料,将收集到的数据进行预处理,获得可用于开发模型的数据集。根据本课题组前期建立的群体药代动力学模型筛选重要特征变量,并应用Ada Boost回归（Ada Boost regressor,ABR）、极端随机树回归（extra trees regressor,ETR）、随机森林回归（random forest regressor,RFR）、Lasso模型的最小角度回归（lasso model fit with least angle regression,LALS）、多元自适应回归样条（multivariate adaptive regression splines,MARS）、k近邻回归（k-nearest neighbors regressor,KNNR）、支持向量回归（support vector regression,SVR）、多层感知器回归（multilayer perceptron regression,MLPR）、决策树回归（decision tree regressor,DTR）和bagging回归（bagging regressor,BR）这10种常用ML算法分别建立剂量预测模型;最后,使用R~2和预测值在真实值±20%范围内的百分比来评估和比较算法的性能,以确定预测中国肾移植受者围手术期TAC剂量需求的最可行算法。3、肾移植受者在移植后的前四周内接受ML模型计算的剂量治疗,通过比较机器学习模型给药与由经验丰富的移植医生进行常规给药时TAC的浓度在目标范围内的比例,来评估ML模型的预测性能。结果:1、CYP3A5 rs776746、CYP3A4（rs4646437,rs2242480）以及PXR rs2276707基因多态性与肾移植受者TAC C0/D明显相关,在不同的时间点内,CYP3A5 rs776746和CYP3A4（rs4646437,rs2242480）GG型的C0/D比其他两种基因型高（P＜0.05）;PXR rs2276707 CC型的C0/D最高,差异在7天内有统计学意义（P＜0.05）。2、根据纳入排除标准进行筛选,获得310例目标病例的数据;通过数据预处理,获得了一个具有2551条数据的数据集用于开发模型。本研究纳入模型的重要特征包括CYP3A5 rs776746、CYP3A4 rs4646437、红细胞压积、五酯胶囊、TAC日剂量、年龄、身高、体重、移植术后时间、硝苯地平和受者的历史用药情况。研究结果表明,在10个ML模型中,ETR算法表现最好。在训练队列的训练集和测试集中,其R~2分别为:1和0.85;其预测值在真实值±20%范围内的百分比分别为:100%和92.77%。ETR模型成功预测97.73%受者的TAC理想剂量,特别是在中等剂量范围内（5～8mg/d）,成功预测的概率提升至99%。3、模型组和对照组TAC浓度在目标范围内的中位数比例有显著差异,它们分别为67%和25%（P＜0.05）;而两组达到目标范围的中位时间没有显著差异,分别为12天和16天（P＞0.05）。结论:1、CYP3A5 rs776746、CYP3A4（rs2242480、rs4646437）以及PXR rs2276707基因多态性对肾移植受者TAC药物代谢均具有影响作用。2、通过对建立的10种模型评价分析,结果表明ETR模型的性能优于其他9种模型,最后选取ETR算法作为TAC的剂量预测模型。这项研究是首次建立ETR算法来预测TAC剂量。3、本研究建立的ETR剂量预测模型能够在97.73%的受者中成功预测TAC理想剂量,尤其是对于治疗剂量在5～8mg/d范围内的受者而言,具有更佳的预测性能。4、与按照经验丰富的医生给药剂量治疗相比,ML模型计算的个体化剂量提高了肾移植受者TAC浓度在目标范围内的比例。因此,利用ML模型辅助TAC的个体化用药,可能优化TAC的暴露,并有可能改善长期疗效。但仍然需要更大样本量的前瞻性研究来验证模型的预测性能。