论文部分内容阅读
近年来,由于抗生素在医药、农业和食品工业的广泛使用,多重耐药菌在全球各地频繁出现,每年导致数百万人死亡,严重威胁了人类健康。因此,迫切需要研发不受传统耐药机制影响的新型抗菌药物。抗菌肽作为生物体天然免疫系统的组成部分,普遍存在于动物、植物和微生物等有机体中,具有抗真菌、抗细菌、抗病毒、抗肿瘤和免疫调节等生物活性。抗菌肽主要通过膜破坏机制发挥抗菌活性,不易产生耐药性,被认为是极具潜力的新型抗菌药物的先导化合物。Polybia-MPⅡ（MPⅡ:INWLKLGKMVIDAL-NH2）是一种从social wasp Polybia paulista毒液中分离的抗菌肽,具有较好的抗真菌、抗细菌和抗肿瘤活性。但是MPⅡ在体内易被蛋白酶水解、溶血活性高,限制了它的临床应用。本研究基于改善MPⅡ生物活性的目的,在保持MPⅡ阳离子特性的基础上对其序列中赖氨酸残基的侧链进行化学修饰,合成了一系列类似物（HMPⅡ、RMPⅡ、OMPⅡ、BMPⅡ、PMPⅡ）,并研究这些类似物的抗菌活性、酶解稳定性、细胞毒性和作用机制。研究结果表明,类似物均具有与母体相当的抗菌活性,其中PMPⅡ抗菌活性有部分降低;PMPⅡ和BMPⅡ对胰蛋白酶的稳定性均明显提高,尤其PMPⅡ的稳定性较MPⅡ提高1000倍以上;类似物对正常细胞的毒性和溶血活性均低于MPⅡ,特别是PMPⅡ溶血活性极低,即使在256μM的高剂量下也未出现溶血现象。作用机制的研究结果表明,polybia-MPⅡ及类似物主要通过破坏细胞膜的完整性杀死细菌和真菌;此外,polybia-MPⅡ及类似物还能通过干扰真菌胞内线粒体功能,发挥抗真菌活性。综上所述,对抗菌肽MPⅡ赖氨酸侧链进行的微修饰,保留了序列的阳离子特性和抗菌活性,有效提高了酶解稳定性,大幅降低了溶血活性。本研究为抗菌肽的设计和筛选提供了新的研究思路和理论依据。