茯苓酸对胃癌治疗机制的研究

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研究目的:近年来的研究表明茯苓酸(PA)有多种药理活性,特别是在抗肿瘤方面,发现其对多种癌细胞有明显的抑制作用。然而,对茯苓酸潜在靶点尤其是其抗肿瘤作用靶点的识别以及靶点的后续验证研究仍然十分匮乏。本研究拟通过两个系统性的药物靶点预测方法,对茯苓酸进行潜在的靶点预测,再经映射到蛋白质互作后通过构建分子网络筛选关键靶点,最后借助实验手段进行实验验证及机制分析,为寻找药物抗癌治疗靶点提供新思路,进一步给临床应用提供一定的实验依据。方法:首先,以中药分子茯苓酸为研究对象,分别用SysDT和WES这两个药物-靶点预测的计算机模型,来预测茯苓酸的潜在靶点;然后将得到的潜在靶点与胃癌相关基因的整合结果映射到蛋白质相互作用数据库BioGRID和STRING中,再经Cytoscape软件构建分子网络从中选取中心基因作为可能的抗胃癌作用靶点;最后利用细胞热转移(CETSA)和western-blot方法在胃癌细胞上进行关键靶标蛋白的结合实验验证及抗癌作用机制的初步探究。结果:(1)整合Sys DT和WES模型预测结果,去重后共得到43个茯苓酸潜在靶点。(2)通过GCgene数据库和胃癌biomarker收集到胃癌相关基因1763个,进一步整合预测的茯苓酸潜在靶点与胃癌相关基因获得15个抗胃癌种子靶点。这些靶点映射蛋白质互作PPI网络和分子作用网络分析,最后根据网络拓扑学参数进行筛选,得到5个关键节点/靶点。(3)CETSA靶点结合实验结果表明茯苓酸在胃癌细胞中能结合到PPARγ从而改变其热稳定性;Western-blot分析显示经茯苓酸处理后的PPARγ蛋白表达上调,且具有浓度依赖性;另外,还发现PPARγ抑制剂GW9662预处理能影响茯苓酸对Cyclin D1、Bcl-2、Bcl-x L、CDK4、p-ERK1/2、p-p38的表达。结论:茯苓酸在胃癌细胞中能结合PPARγ,进一步上调其蛋白表达。PPARγ作为茯苓酸的抗胃癌作用靶点,其涉及的胃癌治疗机制很可能是通过调控一些周期和凋亡相关因子及丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路相关蛋白;而这些因子或蛋白在胃癌的发生与发展有着重要的作用。本研究的成功开展将为中药成分的靶点预测提供新的策略,对中药成分抗癌的机制研究具有重要的指导意义,将促进中药的现代化发展。
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