背景:膀胱癌目前是最常见的泌尿系统恶性肿瘤之一,有较高的发病率、死亡率。非肌层浸润性膀胱癌的标准治疗方法是经尿道膀胱肿瘤电切术联合术后膀胱灌注化疗,以此降低膀胱癌复发和进展的风险。目前,膀胱灌注化疗的临床疗效受到化疗药物的毒理特性和膀胱生理学因素的严重影响。如化疗药物在膀胱内的滞留时间短,对肿瘤细胞的选择性杀伤能力弱,对肿瘤的穿透能力较弱及药物的副反应较大。因此,目前迫切需要能够特异性、高效地杀灭膀胱癌细胞的新剂型,以克服现有剂型的不足。基于肿瘤微环境组分的差异而设计的响应性纳米药物逐步得到研究,粘附性纳米载体与癌细胞选择性前药的结合可以在很大程度上解决这些问题。在我们之前的研究中,我们已经证实了受活性氧（ROS）激活的藤黄酸前药用于膀胱内灌注化疗是安全有效的。然而,大多数情况下癌细胞与正常细胞的内源性ROS刺激差异并不是特别显著,且局部药物浓度较高,因此有必要开发具有更宽选择性窗口的新药。由此,本课题组基于ROS的产生与NQO1的表达密切相关,且NQO1在膀胱癌组织和正常膀胱组织中表达水平存在显著差异,设计制备了谷胱甘肽（GSH）响应性高粘附性纳米载体共同递送ROS激活的表柔比星前药（EPB）和高效的NQO1底物KP372-1的纳米药物（sSCBEPB+K）。方法:本课题分别在NQO1在膀胱癌肿瘤组织和正常组织中的表达状况,纳米粒子的制备和表征,纳米粒子在体内和体外ROS生产能力的表征,纳米粒子在体外细胞毒性、细胞凋亡和细胞周期阻滞,转胞吞作用,以及在原位小鼠膀胱癌模型上的抗肿瘤效果,安全性等方面进行了全方位的细致研究。结果:经研究证实,膀胱癌肿瘤组织中确实存在NOQ1的过表达现象,且NQO1有促进ROS产生的作用。纳米粒子被摄取后,在膀胱癌肿瘤组织中高浓度的谷胱甘肽的作用下,二硫键发生断裂,释放EPB和KP372-1,KP372-1诱导NQO1表达进一步提高ROS的浓度,进而能迅速激活EPB转换为表柔比星（EP）,从而特异性地抑制膀胱癌细胞增殖,诱导膀胱肿瘤细胞发生凋亡。由于KP372-1比一些常用的NQO1底物,如β-Lapachone（LAPA）,的药效高10倍,因此在很低的药物浓度下就可以发生级联药物激活效应,从而显著降低了对正常细胞的毒性,拓宽了膀胱癌化疗的选择性窗口。同时带正电荷的壳聚糖可显著增强纳米粒子在膀胱壁内的粘附性和渗透性。实验证实,本研究设计的纳米药物对膀胱肿瘤有明显的抑制作用,同时,课题组进一步探究了所设计药物的安全性问题,实验结果显示,除此有较好的抗肿瘤效果之外,本课题组所制备的纳米药物相对于游离药物具有较高的安全性.结论:综上所述,本研究所制备的NQO1底物KP372-1共载EPB的纳米粒子在膀胱癌灌注化疗中有较好的靶向肿瘤抑制作用,生物安全性较好,有较好的临床应用前景。