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临床使用高效抗逆转录病毒疗法(HAART)治疗HIV-1感染中，HIV蛋白酶抑制剂(HIV PIs)作为主要组成之一，在延缓HIV疾病进程和降低感染者发病率和死亡率方面具有显著的效果。但在大量临床研究中发现，使用HIV蛋白酶抑制剂能够引起如血脂障碍、胰岛素耐受、脂肪营养障碍和动脉粥状硬化等诸多不良反应。目前有关HIV蛋白酶抑制剂导致脂类代谢异常的具体作用机理尚无明确定论，这也阻碍了抗艾滋病治疗和预防策略的实施。 HIV整合酶作用于病毒复制周期中前病毒DNA和宿主细胞染色体的整合过程，是最近抗HIV药物研究的新靶点和新方向。雷特格韦作为第一个被FDA批准上市的HIV整合酶抑制剂，能够抑制整合过程中的链转移反应，从而减缓HIV病毒的复制进程。临床实验证明，雷特格韦能有效抑制多药耐药性患者体内的复制数，并和其他抗病毒药物具有良好的协同作用。 很多研究认为，内质网应激作用和未折叠蛋白反应在HIV蛋白酶抑制剂引起的代谢综合症发病机理中起着重要的作用。本实验室前面的多项研究已经证明了HIV蛋白酶抑制剂通过内质网应激作用激活导致了细胞凋亡、脂类蓄积等一系列不良反应。但对于雷特格韦类似的副作用以及其对HIV PIs不良反应的影响至今没有报道。 在本论文的研究过程中，我们通过在巨噬细胞、原代肝细胞和C57BL/6小鼠基础上的大量体内外实验证明，雷特格韦不仅不会引起内质网应激和细胞凋亡等副反应，而且对细胞和动物体内脂质代谢过程没有影响。更重要的是，HIV蛋白酶抑制剂引起的内质网应激以及随后的炎症反应、脂质代谢障碍等不良反应，都能够被雷特格韦显著抑制。具体的蛋白和基因水平研究进一步阐述了抑制作用的细胞机制。药代动力学实验证明，雷特格韦和利托那韦等HIV蛋白酶抑制剂并没有药物相互作用。体内动物长期给药实验同样确证了雷特格韦对于HIV蛋白酶抑制剂引发血脂障碍和脂肪肝等具有保护作用。 我们得出一个确切的结论:雷特格韦具有较低的细胞和肝脏毒性，能够通过抑制内质网应激反应从而抑制HIV蛋白酶抑制剂引起的脂类代谢异常和炎症反应。临床治疗中联用雷特格韦可能会减弱HAART引起的相关不良反应。