目的观察生命早期氟、砷及氟砷联合暴露对仔鼠生长发育、神经行为反射和空间学习记忆能力的影响。从第二信使和逆行信使、氨基酸类神经递质的角度探讨氟、砷及其联合作用损害仔鼠学习记忆的分子机制。为从分子水平探讨氟、砷及其联合作用致神经毒性的发病机制，为慢性氟、砷联合中毒的防治提供科学依据。方法SPF级SD大鼠共80只，雌：雄按1:1合笼交配，每天查看阴栓，查到阴栓之日作为雌鼠受孕第0天，将孕鼠随机分为对照（自来水）组、氟（100mg/L氟化钠）处理组、砷（75mg/L亚砷酸钠）处理组和联合（100mg/L氟化钠+75mg/L亚砷酸钠）染毒组，每组10只，自妊娠第0天开始染毒，连续染毒至仔鼠出生后第21天（postnatal day21，PND21），对仔鼠以同等浓度的水溶液继续染毒至生后第42天（PND42）。观察仔鼠的生长发育指标，测定仔鼠的神经行为反射，采用Morris水迷宫测试仔鼠的空间学习记忆能力，流式细胞仪检测仔鼠海马神经元细胞内Ca2+浓度，采用试剂盒测定仔鼠血清、海马和大脑皮质一氧化氮（NO）含量及一氧化氮合酶（NOS）活性，高效液相色谱法检测仔鼠血清、海马和大脑皮质中谷氨酸（Glu）和γ-氨基丁酸（GABA）含量，Western bloting检测海马组织中代谢型谷氨酸受体mGluR1ɑ、mGluR5的蛋白表达水平。结果1与对照组相比，砷处理组仔鼠PND3、PND21体重明显降低，联合染毒组仔鼠PND3、PND7、PND14、PND21、PND42体重明显降低（P<0.05）；氟处理组PND5仔鼠的平面反正反射阳性率较低（P<0.05），氟处理组PND5、PND6仔鼠，砷处理组和联合染毒组PND6仔鼠的负屈性反射阳性率降低（P<0.05），联合染毒组PND6仔鼠的悬崖回避反射阳性率降低（P<0.05），氟、砷处理组及联合染毒组仔鼠的PND13、PND14前肢悬挂时间显著降低（P<0.05）。2随着训练天数的增加，四组PND21和PND42仔鼠的逃避潜伏期均明显缩短（P<0.05）。砷处理组和联合染毒组PND21和PND42仔鼠逃避潜伏期（第4d）均显著高于对照组（P<0.05），联合染毒组PND42仔鼠逃避潜伏期（第4d）显著高于氟和砷处理组（P<0.05）。与对照组相比，氟、砷处理组及联合染毒组PND21和PND42仔鼠的首次达台时间明显延长，目标象限时间明显缩短（P<0.05）。氟处理组和联合染毒组PND21仔鼠，氟、砷处理组和联合染毒组PND42仔鼠穿台次数明显少于对照组（P<0.05）。3与对照组相比，砷处理组及联合染毒组PND21仔鼠血清NO含量升高；与氟处理组相比，联合染毒组PND21仔鼠血清NO含量升高（P<0.05）。与对照组相比，砷处理组及联合染毒组PND21仔鼠海马组织NO含量及iNOS活性升高，氟处理组iNOS活性升高（P<0.05），砷处理组及联合染毒组PND42仔鼠海马组织NO含量升高（P<0.05）。砷处理组PND21仔鼠皮质组织TNOS和iNOS活性明显高于其它三组（P<0.05），联合染毒组PND21仔鼠皮质组织NO含量高于其它三组；联合染毒组PND42仔鼠皮质组织TNOS活力明显低于氟、砷处理组，iNOS活力明显低于其它三组（P<0.05）。4与对照组相比，在海马组织中，砷处理组及联合染毒组PND21和PND42仔鼠Glu含量降低；联合染毒组PND42仔鼠Glu含量下降；砷处理组及联合染毒组PND42仔鼠GABA含量下降。在皮质组织中，联合染毒组PND21和PND42仔鼠Glu含量下降；氟处理组及砷处理组PND42仔鼠Glu含量下降；氟、砷处理组及联合染毒组PND21和PND42仔鼠GABA含量下降（P<0.05）。与氟处理组相比，联合染毒组PND21仔鼠Glu含量下降，砷处理组及联合染毒组PND42仔鼠GABA含量下降（P<0.05）。5与对照组相比，砷处理组及联合染毒组PND21仔鼠mGluR1ɑ蛋白含量降低（P<0.05），氟处理组、砷处理组及联合染毒组PND21仔鼠mGluR5蛋白含量降低；砷处理组及联合染毒组PND42仔鼠mGluR5蛋白含量降低。与氟处理组相比，联合染毒组PND21仔鼠mGluR1ɑ蛋白含量降低（P<0.05）。结论1氟、砷及其联合暴露可损害仔鼠的生长发育水平和神经行为反射能力。2氟、砷及其联合暴露可降低仔鼠的空间学习记忆能力。3氟、砷及其联合暴露可影响仔鼠脑组织NO含量及NOS活性，降低Glu和GABA含量、海马组织mGluR1ɑ和mGluR5的蛋白表达。4氟砷联合染毒升高仔鼠海马和皮质组织NO含量的作用大于氟、砷单独染毒，降低仔鼠海马组织Glu含量、mGluR1ɑ蛋白表达的作用大于氟单独染毒，提示氟、砷之间存在交互作用。