【摘 要】
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目的:IgG4相关性疾病（IgG4-related disease,IgG4-RD）作为一种可累及包括唾液腺、泪腺、胰腺以及肾脏等在内的全身多种脏器的自身免疫性疾病群,主要特征为显著升高的血清IgG4水平、受累脏器的瘤样肿大与显著的IgG4阳性淋巴浆细胞浸润。由于IgG4-RD于本世纪初才被定义,患者相对较少且缺乏理想的动物模型,当前人们对IgG4-RD发病机制与潜在治疗方案的了解仍十分有限。本研
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目的:IgG4相关性疾病（IgG4-related disease,IgG4-RD）作为一种可累及包括唾液腺、泪腺、胰腺以及肾脏等在内的全身多种脏器的自身免疫性疾病群,主要特征为显著升高的血清IgG4水平、受累脏器的瘤样肿大与显著的IgG4阳性淋巴浆细胞浸润。由于IgG4-RD于本世纪初才被定义,患者相对较少且缺乏理想的动物模型,当前人们对IgG4-RD发病机制与潜在治疗方案的了解仍十分有限。本研究旨在通过探究IgG4-RD受累局部的分子表达特征、其中主要免疫细胞的潜在致病机制以及IgG4-RD患者对靶向药物（泰它西普）的应答反应,解析IgG4-RD的潜在发病机制,为人们对该病的深入了解以及未来针对该病的治疗创新提供信息。方法:收集IgG4-RD患者外周血,获取血清与外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cell,PBMC）,以及新鲜离体的手术活检标本。通过多色流式细胞术检测患者外周血T、B淋巴细胞亚群的构成以检测IgG4-RD患者未经治疗时和接受泰它西普治疗后的免疫学特征;通过组织水平以及单细胞水平的转录组测序技术并结合免疫组库信息,探究IgG4-RD受累局部的免疫学特征;通过Epstein-Barr病毒（EpsteinBarr virus,EBV）感染外周血淋巴细胞,构建IgG4-RD患者与健康对照来源的永生化B细胞株用于体外实验,并通过流式细胞术和实时荧光定量反转录聚合酶链式反应检测其对干扰素γ（interferon gamma,IFN-γ）与白介素4（interleukin 4,IL-4）的反应;通过整合分析IgG4-RD患者来源样本的转录组与蛋白质组信息,探究IgG4-RD的潜在发病机制以及药物治疗靶点。结果:1、未经治疗的IgG4-RD患者可依据其外周血Th1与Th2型细胞水平分为仅Th1型细胞升高组与Th1与Th2型细胞均升高组,且后者疾病状态相对严重。2、IgG4-RD患者受累组织中辅助T细胞主要为Th2与Th1细胞,与之相关的Th1与Th2型应答相关信号在受累组织中显著富集。IgG4-RD中存在大量生发中心B细胞样细胞,且IFN-γ与IL-4相关信号在其中富集。3、IgG4-RD受累组织中T、B细胞克隆型可变区基因使用并无规律,且克隆型的复杂度随着疾病严重度的提升而增高,提示T、B细胞间相互作用导致受累组织局部产生强烈的生发中心反应。4、Th1与Th2型应答可影响IgG4-RD中B细胞的免疫球蛋白类别转换重组以及生发中心反应相关基因的表达;IFN-γ与IL-4可通过影响不同细胞IL7R、LTBR、LTB等分子的表达潜在促进三级淋巴结构的形成,或通过上调成纤维细胞与上皮细胞MHC-II类分子表达使其易于成为CD4+细胞毒性T细胞的潜在攻击靶点。5、超敏C反应蛋白、血清IgM、IgA、IgE水平以及CD24-CD38hi浆母细胞在CD19+B细胞中占比等临床免疫指标在IgG4-RD患者接受泰它西普治疗后有统计学显著的下降趋势,但是部分患者对泰它西普的治疗应答欠佳。对泰它西普治疗应答较好的IgG4-RD患者基线期血清免疫球蛋白水平较高,浆母细胞占CD19+B细胞百分比较高,为“浆母细胞优势型”;对泰它西普治疗应答欠佳的IgG4-RD患者基线期外周血T、B淋巴细胞绝对数较多,但免疫球蛋白水平及浆母细胞在CD19+B细胞中占比较低,为“非浆母细胞优势型”。6、包括抗体介导的自身免疫应答、潜在感染及模拟感染的应答反应、血小板活化相关生物学过程等生物学过程以及NF-κB信号通路与Rap1信号通路等信号通路可能参与IgG4-RD的发病。鉴定了包括RAC1与SRC等在内的多个分子作为治疗IgG4-RD的潜在药物靶点。这些分子参与多个涉及IgG4-RD发病的生物学过程或信号通路,且其中的部分靶点已有对应的靶向药物,并在其他疾病的治疗中得到应用。结论:IgG4-RD受累局部存在强烈的生发中心反应;Th1与Th2型反应可以协同促进IgG4-RD的发病;泰它西普对治疗浆母细胞优势型IgG4-RD患者有一定疗效,但对非浆母细胞优势型患者疗效有限;多条生物学过程与信号通路可能参与IgG4-RD的发生发展,且部分可参与多条信号通路或生物学过程的分子可作为治疗IgG4-RD的潜在药物靶点。
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