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目的:约12%-13%的胃癌患者存在HER2过表达,抗HER2靶向治疗联合化疗能明显延长HER2过表达的晚期胃癌总生存期。胃镜活检标本或者手术标本进行免疫组化（IHC）和荧光原位杂交（FISH）是获得患者HER2状态的主要方法,因胃癌存在高度肿瘤异质性,样本的HER2状态不能代表全身所有肿瘤的HER2表达情况,且检测方法的有创性使其无法反复进行。靶向HER2的PET/CT分子显像,有望无创、直观的显示患者全身HER2表达情况。核素标记药物赫赛汀（Trastuzumab）显像,可直观的反应药物体内分布及与病灶结合的情况,目前64Cu标记Trastuzumab已用于HER2阳性乳癌患者显像,但尚无胃癌靶向显像相关研究,本研究通过改进64Cu标记Trastuzumab方法,获得64Cu-NOTA-Trastuzumab探针并结合常用的18F-FDG,开展了基于PET显像指导晚期胃癌病灶探查的研究。考虑到完整抗体体内清除慢,显像时间较长,成本较高等因素,本研究同时开展68Ga核素标记的小分子HER2亲和体在胃癌显像的研究。暨本研究包括了两个部分,分别对64Cu标记的Trastuzumab,68Ga标记的亲和体（HER2 Affibody）两种分子探针在胃癌患者中的安全性、辐射剂量、最佳显像时间、肿瘤靶向显像能力进行研究,并探讨潜在的临床应用价值。方法:本研究采用单中心前瞻性研究,在探针经过大量临床前研究的基础上,经北京大学肿瘤医院医学伦理委员会批准（伦理批准号:2018KT02,2018KT61）,入组经病理证实并行HER2检测的晚期胃癌/食管交界癌患者进行显像研究。64Cu-NOTA-Trastuzumab PET/CT采集三次,分别于注射药物后1h、24 h、48 h进行,检查前或完成检查后一周内行18F-FDG PET/CT显像;68Ga-HER2 Affibody PET/CT研究中最初10-15例患者采集三次,分别于注射药物后1h、2 h、3 h进行以确定最佳显像时间,随后入组的患者仅接受一个最佳时间点的显像,所有患者检查前或检查后一周内行18F-FDG PET/CT显像。选择于18F-FDG PET/CT上可识别的直径≥ 1 cm或SUVmax>2.5的病变进行分析,靶向PET显像上浓聚高于相邻组织的病灶被认为是阳性病灶,应用最大标准化摄取值（SUVmax）进行半定量分析。对不同时间点的病灶摄取值进行对比分析,确定最佳显像时间,通过观察HER2阳性组患者的病灶摄取确定探针的靶向显像能力,并与HER2阴性组的病灶摄取比较,观察探针对HER2阳性灶检测的敏感性和特异性。应用阳性组肿瘤显像的靶/肝本底比值,评价图像对比度。结果:64Cu-NOTA-Trastuzumab临床转化研究总计招募2018.02-2018.10期间6例原发灶HER2阳性表达的胃癌患者,其中1例为初治患者,5例为治疗组患者。分别于静脉滴注显像剂后1h、24 h和48 h行64Cu-NOTA-Trastuzumab PET/CT显像,结果表明:该药物安全,其体内分布主要聚集于肝脏及肠道,全身有效剂量为13.5 mSv（0.080 mSv/MBq*169 MBq）。24 h图像阳性病灶（n=32,包括原发灶、淋巴结、骨、卵巢转移灶）显像最为清晰,病灶SUVmax高于48 h（8.97±7.60 vs 2.90±2.78,P=0.000）。对24 h 64Cu-NOTA-Trastuzumab PET/CT图像进一步分析发现:初治患者病灶SUVmax高于治疗组患者（14.63±8.89 vs 5.09±2.79;P=0.002）。不同病灶SUVmax差异较大,范围为0.8-28.6,肝转移灶摄取显著高于淋巴结转移灶（21.7±3.2 vs 9.9±3.7,P=0.001）。68Ga-HER2 Affibody临床转化研究总计招募2018.06-2019.02期间32例胃癌患者,其中22例为原发灶HER2阳性表达患者,10例为HER2阴性表达患者。分别于静脉推注显像剂后1h、2h、3h行68Ga-HER2 Affibody PET/CT显像,结果表明:该药物安全有效,所有患者未发现明显不良反应,主要通过肾脏代谢,患者全身有效吸收剂量为3.7 mSv（0.0215 mSv/MBq*170 MBq）。最佳显像时间为2 h,阳性病灶包括原发灶及淋巴结、脑、肺、肝、肾上腺、骨、胸膜、肌肉的转移灶,不同病灶SUVmax差异较大,范围为1.6-72.7,提示病灶间存在HER2表达异质性。阴性组1例患者显像阳性后经二代基因测序证实为HER2表达阳性。HER2表达阳性组病灶摄取明显高于阴性组（10.7±12.5 vs 3.8±1.7,P=0.005）;通过ROC曲线确定以SUVmax 6.6为阈值,68Ga-HER2 Affibody PET/CT显像对HER2阳性病灶的诊断灵敏度为55.4%,特异性为100%。与64Cu-NOTA-Trastuzumab PET/CT显像相比,68Ga-HER2 Affibody PET/CT显像除了具有显像时间短、辐射剂量低的优势外,图像对比度亦优于前者。68Ga-HER2 Affibody（2h图像）与64Cu-NOTA-Trastuzuma（24h图像）比较,肝脏本底较低（SUVmax:7.5±3.2 vs 11.4±3.2,P=0.003）,瘤/肝脏比值较高（1.88±0.8 vs 0.94±0.6,P=0.033）。32例胃癌患者（22例HER2阳性,10例HER2阴性）进行了68Ga-HER2 Affibody PET/CT与18F-FDG PET/CT双显像研究,结果显示:阴性组检出1例转移灶阳性患者,两种显像发现原发及转移病灶共128个,同一病灶摄取两种显像剂的SUVmax无相关性（r2=0.00026,P=0.86）。23例HER2阳性表达患者不同病灶68Ga-HER2 Affibody的摄取程度存在器官差异,其中骨转移最高（SUVmax 40.5±24.9）,其次是肝转移（SUVmax 11.9±3.9）,淋巴结转移（SUVmax 5.6±3.7）,包括原发灶在内的其他病变摄取最低（SUVmax 7.3±3.7）,但不同病灶18F-FDG的摄取不存在器官差异（P>0.05）。23例HER2阳性胃癌患者中,10例患者60天内接受过抗HER2治疗,13例未接受抗HER2治疗。治疗组均有阳性病灶显示,SUVmax低于未治疗组（8.8±4.9 vs 11.8±15.2）,但差异无统计学意义（P=0.253）。不同无进展生存期（PFS）患者病变的基线SUVmax不同（4.3±0.7 vs 8.8 ± 0.7,P=0.002）结论:本研究成功的进行了64Cu-NOTA-Trastuzumab与68Ga-HER2 Affibody两种分子探针在HER2阳性表达胃癌患者显像的临床转化研究,结果表明两种探针均安全有效,对HER2阳性病灶具有很好的靶向性。与64Cu-NOTA-Trastuzumab比较,68Ga-HER2 Affibody具有显像时间早,图像对比度好,辐射剂量低,显像不受靶向治疗影响的优势。靶向HER2的PET/CT显像显示了很好的临床潜在应用价值,包括原发灶为HER2阴性的患者阳性转移灶的检出,HER2异质性监测、不宜活检部位病灶的HER2评估,监测靶向治疗初始疗效,对治疗中患者HER2状态的再评估。本研究初步结果表明,靶向HER2的PET/CT可为临床提供一种无创的有价值的胃癌病灶HER2监测手段,但尚需今后更大样本数据的验证。