论文部分内容阅读
阿尔茨海默病（AD）为复杂的神经退行性疾病，其病因学牵扯到多个靶标蛋白。因此，单分子-单靶点治疗模式只起到延缓而不是治愈的作用，可以提高记忆和认知功能，却无法阻止或减缓神经退行的进程。目前的研究重点从单分子-单靶点转向单分子-多靶点，此策略将许多作用于AD的具有选择性生物活性的重要活性基团结合为具有多活性高效率的同型和异型二聚体或多聚体。 基于单分子-多靶点的治疗策略，结合团队前期的研究工作，本论文的主要研究内容和结果如下： 1.简要概括了AD的发展历史和状况、发病机制和基于单分子多靶点导向策略设计的多种拼接方式的分子。 2.基于单分子多靶点导向策略，设计合成了两个系列的拼接化合物。系列1为以不同长度烷基链连接的他克林-CHR20/21拼接化合物；系列2为不同长度烷基链连接的美金刚-CHR20/21拼接化合物。两个系列共得到14个新化合物。所有的拼接化合物均经质谱、核磁验证。 3.建立了抗氧化活性测试方法（ORAC）、AChE体外抑制活性测试方法和Aβ聚集抑制活性测试方法。利用这些方法测试了这些拼接化合物的抗氧化活性、AChE体外抑制活性和Aβ自聚集抑制活性。结果表明，所有拼接化合物的清除氧自由基活性均小于阳性对照药Trolox；系列1和2化合物均表现出一定的抑制乙酰胆碱酯酶活性，其中TNC-2，TNC-7，TNC-8，TNG-2，TNG-6的活性优于阳性对照物他克林；碳链的长度影响化合物的抑制活性，这一现象可能和化合物与AChE之间的作用方式有关。体外抑制Aβ自聚集的活性表明，化合物可以较好的抑制Aβ自聚集，化合物TNC-6、TNC-8和TNG-2的活性与阳性对照组姜黄素相当。这些拼接化合物有望成为下一代AD治疗的药物。