脊髓小脑性共济失调(spinocerebellar ataxias, SCAs)是一种常染色体显性遗传性疾病,累及人类神经系统的主要遗传疾病之一,也是遗传性共济失调的主要类型。1992年第一个亚型SCA1被基因定位以来,随着研究的深入,越来越多的基因亚型被发现,已经发现28个基因位点和9个致病基因[1-28]。由于脊髓小脑性共济失调具有极强的遗传异质性和基因多效性,因此该疾病的基因诊断日益引起人们的重视。本课题开展了脊髓小脑性共济失调三个部分的研究:(1)对脊髓小脑性共济失调流行病学研究的系统评价;(2)研究三峡库区范围脊髓小脑性共济失调患者的临床表现和影像学特点;(3)研究三峡库区脊髓小脑性共济失调患者的基因诊断、症状前患者的基因诊断和产前诊断。第一部分:脊髓小脑性共济失调的系统评价目的:从系统评价角度主要采取定性分析方法详细了解脊髓小脑性共济失调在世界和中国的流行、分布、临床表现特点和治疗研究进展。对象和方法:1.中文文献取自“中国期刊全文数据库”、“中国维普数据库”,手工检索未被上述数据库收录的临床医学文献。检索策略为在“题目”中检索:脊髓小脑性共济失调OR脊髓小脑性共济失调OR MJD OR马查多-约瑟夫病。2.外文文献取自“PUBMED”数据库,手工检索未被上述数据库收录的临床医学文献。检索检索策略为在“内容”中检索:spinocerebellar ataxia OR MJD OR Machado-Jespho disease OR Joseph disease OR Machado disease.3.根据纳入标准和排除标准筛查后,采集研究文献报道各个国家地区的名称、研究机构名称、发表文献年限、是否开展基因诊断、家系数及基因型、家系患者病例数、性别及基因型、散发患者病例数、性别及基因型、症状前患者例数、发病年龄、性别及基因型及患者的临床表现(主要分析共济失调、构音障碍、震颤、认知功能及其他临床表现)等。结果:一、脊髓小脑性共济失调的研究历史1.全世界总共有39个国家地区203家单位报道过脊髓小脑性共济失调,其中已开始开展SCA基因诊断研究的科研医疗机构有21个国家地区的100家单位。目前全世界已报道的类型有SCA1- SCA30共28个亚型(无SCA9和SCA24)。2.中国20个省市(包括香港特别行政区和台湾地区)40家单位报道过脊髓小脑性共济失调,其中已开始开展SCA基因诊断研究的科研医疗机构25家单位。中国内地目前已报道的类型有SCA1、SCA2、MJD/SCA3、SCA6、SCA7和SCA12共6种亚型,香港特别行政区报道SCA1、SCA3和SCA6共3个亚型。台湾地区目前报道的类型有SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7、SCA8、SCA17和SCA22共8个亚型。澳门特别行政区无SCAs相关文献。二、脊髓小脑性共济失调的分布概况1.世界首次报道是1861年高加索地区,而后在全世界6大洲(北美洲、南美洲、欧洲、亚洲、非洲和大洋洲)39个国家和地区人员居住地均发现了脊髓小脑性共济失调的患者。2.中国20个省市地区报道了脊髓小脑性共济失调,主要集中在东部和南部地区。3.世界各大洲、国家和地区脊髓小脑性共济失调亚型分布有所区别。三、脊髓小脑性共济失调的临床特征1.脊髓小脑性共济失调患者的性别男女比差异不明显,符合常染色体显性遗传规律。2.脊髓小脑性共济失调大多数亚型30岁以后发病,但SCA6亚型发病年龄较晚,一般在50岁后发病。3.脊髓小脑性共济失调患者病程比较:SCA2患者病程较长,病情进展较慢;SCA1和SCA7患者的病程较短,病情进展要快于其他3个亚型。4.脊髓小脑性共济失调临床表现具有高度的异质性,但每个亚型具有一些自身特点引导临床医师对基因亚型的初步判定。四、脊髓小脑性共济失调的诊断1.中国内地总共发现482个SCAs家系,中国台湾共发现251个SCAs家系,中国香港共发现13个SCAs家系。2.中国内地总共发现1133个SCAs患者,台湾地区总共发现601个SCAs患者,香港地区总共发现16个SCAs患者。3.中国内地总共发现288个SCAs散发患者,台湾地区发现68名散发患者。4.中国内地总共发现45个SCAs症状前患者,台湾地区共发现41名SCAs症状前患者患者。中国至今还未发现SCA6亚型的症状前患者。五、脊髓小脑性共济失调的治疗目前对遗传性脊髓小脑型共济失调治疗无显著进展,新的药物如Gabapentin、Tandospirone、Lamotrigine、Tetrahydrobiopterin、Varenicline和A型肉毒毒素主要用以改善脊髓小脑性共济失调患者的部分症状。结论:1.脊髓小脑性共济失调是一个世界范围的神经系统遗传疾病,遍布全球6大洲39个国家地区。SCA3是世界上发生率最高的脊髓小脑性共济失调亚型。2.中国内地发现SCA1-3、SCA6-7、SCA12共6个亚型;中国香港发现SCA1、SCA3和SCA6共3个亚型;中国台湾发现SCA1-3、SCA6-8、SCA17、SCA22共8个亚型3.中国内地目前报道脊髓小脑性共济失调的家系482个、家系患者1133例、散发患者288例、症状前患者45例。4.中国台湾报道脊髓小脑性共济失调家系251个、家系患者601例、散发患者68例、症状前患者患者41例。第二部分:三峡库区脊髓小脑性共济失调的临床特点和影像学分析目的:观察中国三峡库区范围内脊髓小脑性共济失调患者的临床表现特征和进行影像学分析。对象和方法:所有来自三峡库区范围患者就诊于第三军医大学第三附属医院神经内科。33名来自6个脊髓小脑性共济失调家系的家系患者和9名散发患者。对患者进行一般资料、临床表现、头颅MRI检查、ICARS评分分析。10名行头颅MRI检查的正常人作为MRI分析的对照。结果:一、三峡库区脊髓小脑性共济失调的临床表现1.三峡库区脊髓小脑性共济失调家系患者与散发患者的发病年龄、病程无显著性区别。2.言语不清和视力减退是部分散发脊髓小脑性共济失调患者的首发症状。3.不区分亚型的脊髓小脑性共济失调家系患者的遗传早现不显著,但SCA3家系患者遗传早现明显。4.脊髓小脑性共济失调家系患者眼球震颤和肌张力异常显著高于散发患者。二、三峡库区脊髓小脑性共济失调影像学分析1.无论是脊髓小脑性共济失调家系患者或散发患者,小脑均出现不同程度的异常改变。散发患者桥脑、延髓异常改变比较明显。2.家系患者第四脑室扩大较明显,家系患者和散发患者小脑都出现萎缩,尤其以散发患者更为严重。散发患者除小脑萎缩外,桥脑萎缩也比较明显,而家系患者桥脑的萎缩程度不及散发患者。三、三峡库区脊髓小脑性共济失调危险因素分析1.生活环境对三峡库区脊髓小脑性共济失调患病有一定影响,以农村人口居多。2.三峡库区脊髓小脑性共济失调患者普遍受教育程度不高,以小学及以下为主。3.三峡库区脊髓小脑性共济失调患者以汉族人口为主。4.三峡库区范围内脊髓小脑性共济失调家系患者交通不便、婚恋范围狭窄可能是第一代患者发病的原因之一,而随着交通状况的改善、婚恋范围的扩大,脊髓小脑性共济失调家系内发病率逐代降低。5.脊髓小脑性共济失调家系患者ICARS评分与病程呈正相关关系,而散发患者病程、所有患者的发病年龄与ICARS评分相关性不明显。结论:1.三峡库区脊髓小脑性共济失调患者的首发症状以行走不稳为主,部分散发患者表现言语不清和视力减退。2.三峡库区脊髓小脑性共济失调患者均出现共济失调表现,家系患者的眼球震颤、肌张力异常发生率明显高于散发患者。3.三峡库区脊髓小脑性共济失调患者均出现不同程度的小脑萎缩,散发患者桥脑萎缩比较明显。4.三峡库区脊髓小脑性共济失调家系可能由于婚恋范围扩大、交通情况改善,脊髓小脑性共济失调发病率逐代降低。5.三峡库区脊髓小脑性共济失调家系患者的病程与ICARS总评分呈正相关关系。第三部分三峡库区脊髓小脑性共济失调的基因诊断及产前诊断目的:在以重庆为中心的三峡库区范围内开展脊髓小脑性共济失调的基因诊断及产前诊断,建立三峡库区脊髓小脑性共济失调患者数据库、基因库,为进一步研究三峡库区脊髓小脑性共济失调提供平台。对象和方法:收集13名脊髓小脑性共济失调家系患者、9名散发患者和30名家系内成员的全血基因组DNA,收集20名孕妇的羊水脱落细胞基因组DNA,采用PCR扩增的方法,建立SCA1-3,SCA6-7和SCA12的基因诊断和产前诊断的方法。结果:1.所采用的PCR扩增方法能够进行脊髓小脑性共济失调1-3,6-7和12的基因诊断。3%琼脂糖凝胶电泳可用于初步判定患者的基因亚型。2.三峡库区脊髓小脑性共济失调仅发现SCA3一个亚型,包括2个家系、20名家系患者和1名散发患者。3.三峡库区发现5名脊髓小脑性共济失调3型症状前患者。4.孕龄16-22周,B超定位下进行羊水穿刺术提取羊水脱落细胞的基因组DNA,采用与全血基因组DNA相同的PCR扩增方法可以用于脊髓小脑性共济失调患者或症状前患者的产前诊断。结论:1.脊髓小脑性共济失调的基因诊断可以采用3%琼脂糖凝胶电泳初步判断。2.三峡库区首次确诊2个脊髓小脑性共济失调3型家系,其中有20名家系患者。3.三峡库区首次确诊1名脊髓小脑性共济失调3型散发患者。4.三峡库区首次确诊5名脊髓小脑性共济失调3型症状前患者。5.建立羊水脱落细胞基因组DNA用于脊髓小脑性共济失调的产前诊断方法。全文结论:一、脊髓小脑性共济失调发病遍布全球6大洲39个国家地区。SCA3是世界上最高发生率的脊髓小脑性共济失调亚型。中国内地发现6个亚型;中国香港3个亚型;中国台湾8个亚型。中国共报道脊髓小脑性共济失调的家系746个、家系患者1210例、散发患者356例、症状前患者86例。二、三峡库区脊髓小脑性共济失调患者的首发症状以行走不稳为主,部分散发患者表现言语不清和视力减退。三峡库区脊髓小脑性共济失调患者头颅MRI均出现不同程度的小脑萎缩,散发患者桥脑萎缩明显。三峡库区脊髓小脑性共济失调家系患者的病程与ICARS总评分呈正相关关系。三、脊髓小脑性共济失调的基因诊断可采用3%琼脂糖凝胶电泳进行初步判断。羊水脱落细胞基因组DNA可以用于脊髓小脑性共济失调的产前诊断。三峡库区范围内首次确诊2个脊髓小脑性共济失调3型家系、20名家系患者、1名散发患者和5名症状前患者。