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目的：氧化应激和炎症反应广泛存在于糖尿病及其并发症的发生发展过程中,随着持续的高血糖,组织中自由基增加,炎性因子释放,可导致肝、肾等重要脏器受损,引发严重并发症。阻断这些刺激因子的作用,可预防和延缓糖尿病并发症的发生和发展。以往有关糖尿病肾病的研究较多,近年来糖尿病所致肝损伤也引起了关注,加强对糖尿病器官损伤机制的研究有助于寻找新的治疗途径。丹参是临床上治疗糖尿病、心脑血管病等疾病的常用中药,具有活血化瘀、改善微循环等作用。丹参素为丹参的水溶性成分中的主要药效成分之一,是一种酚性芳香酸类化合物。具有抑制单核细胞产生炎性介质、抗凝血及抑制血小板聚集、抗动脉粥样硬化、保护心肌细胞、减轻脑缺血损伤等多种药理作用。近年来的研究发现,丹参素对肝脏也有保护作用。相关研究证实,丹参素不但可以明显改善脂肪肝细胞对葡萄糖的利用,提高对胰岛素的反应性,降低胰岛素抵抗,而且能有效改善肝脏炎症、减轻细胞外基质沉积和胶原蛋白表达,具有抗肝纤维化作用,提示丹参素对糖尿病所致肝损伤有一定防治作用,值得深入探讨。本研究以链脲佐菌素(STZ)诱导小鼠产生糖尿病,观察糖尿病小鼠肝脏组织中信号转导和转录活化因子1(STATl)、过氧化物酶体增殖物激活受体γ (PPAR-γ)以及肝细胞生长因子(HGF)的表达变化及丹参素对其表达的影响,探讨丹参素对糖尿病小鼠肝脏保护作用的可能机制,为临床应用提供理论和实验依据。方法：1.建立糖尿病小鼠模型及分组：健康C57BL/6雄性小鼠,随机分为正常对照组(C组,n=10),剩余小鼠一次性腹腔注射STZ200mg/kg (STZ500mg,加0.1mol/L柠檬酸溶液定容至50m1),72h后于小鼠尾尖取血,测定空腹血糖,选取血糖值大于20mmol/L者为糖尿病模型。正常对照组一次性腹腔注射等量0.1mol/L柠檬酸溶液。将筛选合格的糖尿病小鼠再随机分为糖尿病模型组(M组)、低剂量丹参素组(D1组,15mg/kg)、中剂量丹参素组(D2组,30mg/kg)和高剂量丹参素组(D3组,60mg/kg),每组10只。丹参素各组小鼠灌胃给药1次/天,正常组和糖尿病组小鼠灌胃给予同体积生理盐水,连续给药12周。末次给药12小时后,小鼠眼内眦静脉取血,离心(1500g,15min)分离血清；摘取小鼠肝脏,-80℃保存备用。2.空腹血糖、胰岛素、糖基化血红蛋白(GHb)检测：末次给药12小时后运用ACCU-CHEK Active试纸检测小鼠空腹血糖；ELISA法测定血清胰岛素和糖基化血红蛋白含量。3.肝脏功能检测：取小鼠血清,自动生化分析仪AU-5400型检测谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)水平。4.肝脏组织病理学检测：将小鼠肝脏常规石蜡包埋,切片,HE染色,在显微镜下观察肝组织病理学改变。5. Western Blot检测小鼠肝脏STAT1、 PPAR-γ. HGF蛋白的表达：取冻存肝组织按蛋白裂解液说明书提取蛋白质,按照Western Blot测定方法操作,用Gelpro32软件将图片上每个特异条带灰度值数字化,以相应蛋白条带的IOD值/α-tubulin蛋白条带的IOD值表示相对蛋白含量。结果：1.空腹血糖、胰岛素、糖基化血红蛋白水平：与正常组相比,糖尿病模型组及丹参素组血糖及糖基化血红蛋白水平均显著增高(P<0.01),而胰岛素水平显著降低(P<0.01),高、中、低剂量丹参素对血糖、胰岛素及糖基化血红蛋白水平均无明显影响。2.肝功能测定：与正常对照组比较,糖尿病组小鼠血清ALT显著升高(P<0.05)；与糖尿病组比较,丹参素组小鼠血清AST、ALT水平明显下降(P<0.05)；丹参素各剂量组间比较无显著性差异(P>0.05)3.肝脏组织病理形态学改变：糖尿病模型组小鼠肝小叶界限不清,肝细胞脂肪变性,排列紊乱,未见明显肝间质纤维化。各剂量丹参素组小鼠肝小叶紊乱程度减轻,,肝细胞排列基本规则,细胞脂肪变性明显减少,但不同剂量组间无明显差异。4.丹参素对糖尿病小鼠肝脏组织中STAT1、 PPAR-γ和HGF蛋白表达的影响：与正常组比较,糖尿病小鼠肝组织中STAT1表达明显增加(P<0.01),PPAR-γ和HGF的表达明显降低(P<0.01)；而丹参素可明显上调肝脏组织中PPAR-γ和HGF的表达,减少STAT1的表达,此作用随着丹参素剂量的增加而逐步增强(P<0.01)高剂量丹参素(60mg/kg)组STAT1的表达与正常组无明显差异(P>0.05)5.相关性分析结果：各组小鼠肝脏组织中PPAR-γ和HGF的表达呈正相关(r=0.934,P<0.001),而STAT1与PPAR-γ和HGF的表达均呈负相关(r值分别为-0.825和-0.910,P<0.001)结论：1.STZ诱导的糖尿病小鼠血清AST、 ALT较正常组显著升高,肝脏亦出现一定病理形态学改变,表明长期血糖升高也可造成肝脏损伤。同时,小鼠肝脏组织中STAT1蛋白的表达明显增加,提示JAK/STAT1信号转导通路可能参与了糖尿病肝损害的发生和发展。2.丹参素虽不降低血糖,但可减轻糖尿病小鼠的肝脏损伤,改善肝脏功能,同时明显升高肝脏中PPAR-γ蛋白和HGF蛋白的表达,而降低STAT1蛋白的表达,并呈一定剂量依赖性,提示丹参素对糖尿病性肝损伤的保护作用与上调PPAR-γ和HGF的表达,抑制STAT1的表达有关。3.糖尿病小鼠肝脏中STAT1的表达与PPAR-γ、 HGF的表达之间呈明显负相关,而PPAR-γ和HGF的表达之间呈正相关,提示在STAT1与PPAR-γ和HGF之间可能存在相互制约的关系,具体机制有待进一步研究。