骨架蛋白异常磷酸化对神经细丝轴突运输的影响及其机制研究

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探讨骨架蛋白异常磷酸化与神经元退化之间的联系是有关研究领域的热点课题.该研究从细胞和分子水平,对神经元骨架蛋白异常磷酸化及其可能的机制;以及神经元骨架蛋白异常磷酸化与神经元轴突运输之间的关系进行了较为系统的探讨,获得了一些创新性的研究结果,简述如下:第一部分 建立活细胞观察神经细丝轴突运输的动态成像技术 结果表明:全内反射荧光成像可清晰地分辨出呈现为离散荧光点的单个NFM分子,我们直接实时观察并记录到了活的N2a/wt细胞中单个NFM的全转运过程,对其转运的平均速率进行了动力学分析,并且证实了神经元内NFM的转运是双向可逆的.该研究首次建立了活细胞观察神经元轴突运输的动态成像技术,为AD发病的分子机制研究提供了有效手段.第二部分 谷氨酸诱导的骨架蛋白过度磷酸化对神经细丝轴突运输的影响 结果表明:谷氨酸通过升高胞浆内钙离子浓度,使神经元内出现NF异常过度磷酸化,而且NF的转运速率也明显减慢.其机制与谷氨酸诱导的蛋白激酶CDK-5和GSK-3酶活性增高有关.该研究首次将GNT和神经元内NF的异常聚积以及NF的转运障碍联系起来,进一步说明GNT是使神经元进入退化的重要原因之一,为阐明AD等神经退行性疾病的发病机制研究提供了新的证据.第三部分 CDK-5过度表达和激活对神经细丝轴突运输的影响 结果表明:cdk-5基因在细胞水平的过度表达可导致CDK-5酶活性增高3.5倍,而CDK-5的过度激活可引起骨架蛋白tau和NF异常过度磷酸化.CDK-5的过度激活与骨架蛋白的过度磷酸化之间存在正相关关系.与此同时,CDK-5过度激活可导致神经元轴突NF运输障碍.采用cdk-5抑制剂Roscovitine处理cdk-5转染组细胞后,骨架蛋白tau和NF磷酸化程度较cdk-5转染组显著降低,与此同时,Roscovitine可逆转CDK-5过度激活所导致的神经元轴突NF运输障碍.进一步说明CDK-5过度激活是使神经元进入退化的重要原因之一,为阐明AD的发病机制提供了新的证据.第四部分 GSK-3过度激活对神经细丝轴突运输的影响 该研究首次在野生型N2a/wt细胞中探讨了GSK-3在神经细丝轴突运输中的作用,为GSK-3参与AD样神经退行性变这一学说提供了有力的证据.
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