论文部分内容阅读
研究背景及目的肺恶性肿瘤是全球肿瘤相关死亡的首要因素。近二十年来,驱动基因阳性非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者因接受靶向治疗生存显著改善。EGFR是突变频率最高的可治疗靶点,参与调控细胞的增殖、分化与侵袭。EGFR-TKI应用最为广泛,相关研究层出不穷,其中奥希替尼一线治疗总生存期(overall survival,OS)达3年之久。尽管如此,仍有部分患者疗效及预后不佳,故亟需寻求有效的预测标记物来筛选出此类患者以更好指导临床工作。肿瘤突变负荷(tumor mutational burden,TMB)是指肿瘤基因外显子编码区每兆碱基中产生置换、插入或缺失突变的总数,与新抗原(neoantigens)的产生密切相关。TMB是NSCLC、泛瘤种免疫治疗获益人群筛选及疗效预测的有效生物学标记物,但与预后的相关性尚需前瞻性研究证实。血液TMB与组织TMB检测相关性良好,是阿特珠单抗(Atezolizumab)的疗效预测指标。EGFR阳性患者接受免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors,ICI)疗效差的主要原因是TMB较低,产生新抗原能力差,但EGFR-TKIs疗效与TMB的关系尚未受到广泛关注。本研究旨在观察TMB在EGFR突变NSCLC中的分布特征,探索TMB在接受EGFR-TKI治疗的EGFR突变NSCLC患者中的疗效预测作用。研究方法1.资料采集回顾性选取2017年1月至2019年5月在上海长征医院肿瘤科确诊为晚期NSCLC,经下一代测序(Next-generation sequencing,NGS)测得TMB且符合入组条件的患者153例。收集临床资料包括年龄、性别、吸烟史、ECOG评分、转移器官个数、EGFR突变情况、TP53突变情况、是否存在其他基因共突变等。随访时间为3个月～32个月,中位随访时间17个月,随访截止时间2019年08月15日,并于2020年1月补录验证集。本研究经过上海长征医院伦理委员会同意,为回顾性研究,患者无需签署知情同意书。2.数据统计方法以Excel2016建立初始数据库,并采用SPSS 20.0进行数据分析。采用Logistic回归分析影响TMB表达的因素,使用Kaplan-Meier法绘制无进展生存期(progression-free survival,PFS)、OS生存曲线,Log rank检验评估各项影响因素与患者生存的关系。PFS危险因素使用Cox比例风险模型。所有P值均取双侧,P<0.05表示差异有统计学意义。结果1.晚期NSCLC患者基因突变频谱晚期NSCLC患者153例,EGFR突变率45.76%,21 L858R突变率22.22%,19del18.95%。TP53突变率64.71%,其中第4～8号外显子最常见,占总突变率的52.95%。2.晚期NSCLC患者TMB分布EGFR野生型、EGFR突变型、21 L858R突变、19del、非经典突变的中位TMB分别为7.10、3.2、3.17、3.96、2.04个突变/Mb。EGFR野生型患者TMB中位值显著高于EGFR突变型患者(P<0.0001),21 L858R突变患者中位TMB(3.17个突变/Mb)低于19del(3.96个突变/Mb)(P=0.5718)。TP53野生型与突变型TMB分别为1.79、6.21个突变/Mb,TP53野生型TMB值低于突变型(P<0.0001)。TMB高的患者EGFR与TP53共突变更常见(P=0.0095)。3.EGFR阳性NSCLC患者的临床特征61例EGFR阳性患者中,男性患者27例(44.26%),女性患者34例(55.74%),中位年龄62岁,≥62岁患者31例(51.47%),有吸烟史患者13例(21.31%),无吸烟史患者48例(78.69%)。ECOG评分<2分20例(32.79%),ECOG评分≥2分41例(67.21%)。无器官转移6例(9.84%),有器官转移55例(90.16%)。4.TMB与EGFR-TKI疗效及患者生存相关性中低TMB(TMB-Low&Median,TMB-L&M)组疾病控制率(disease control rate,DCR)高于高TMB(TMB-High,TMB-H)组(88%vs.71.43%,P=0.262);TMB-L&M组客观缓解率(objective response rate,ORR)高于TMB-H组(32%vs.23.81%,P=0.2772)。TMB-L&M组PFS长于TMB-H组(568天vs.301天,P=0.0449),两组OS无统计学差异(未达到vs.793天,P=0.1236)。TMB(P=0.017)、转移器官个数(P=0.013)是影响EGFR突变型NSCLC患者PFS的独立危险因素。结论晚期NSCLC患者中,EGFR突变型TMB值显著低于野生型,21 L858R突变与EGFR 19del患者TMB值无差异。TP53突变型患者TMB值显著高于野生型。TMB较高的患者EGFR与TP53共突变更常见。TMB是EGFR阳性晚期NSCLC患者接受EGFR-TKI治疗的负性疗效预测因子,但不是这部分患者的有效预后因素。TMB与转移器官个数是影响EGFR-TKI疗效的独立危险因素。年龄、TP53突变与TMB值成正相关,EGFR突变与TMB成负相关。EGFR 21 L858R突变与19 del是主要的EGFR突变亚型,TP53第4～8号外显子是主要的TP53突变亚型。