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时辰药理学（chronopharmacology）研究表明,某些疾病的发作具有明显的生理节律变化,如心肌梗死、脑梗死、高血压、心律失常等疾病以及因此引起病人的死亡都呈现昼夜节律特点。脑梗死在凌晨3点最易发作,心肌梗死在上午8:00至下午1:00为好发时间,病死率最高为清晨醒后3小时内,若治疗药物在此时能处于血药浓度达峰状态,则可显著降低疾病的发作和病死率。脉冲释药系统是国内外近年来药物制剂领域研究的前沿和热点。尼莫地平（Nimodipine）为1,4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂,对脑组织受体具有高度选择性,容易透过血脑屏障,能有效的预防和治疗因蛛网膜下腔出血引起的脑血管痉挛所致脑组织缺血性损伤,还可以抗血栓、扩张脑血管及有效改善卒中后认知功能。临床主要用于蛛网膜下腔出血、高血压、缺血性脑血管病、偏头痛等的预防和治疗。根据时辰药理学原理,选用尼莫地平为模型药物,采用现代药物制剂微丸包衣脉冲释药新技术,利用正交试验优化筛选处方与制备工艺,制成微丸包衣脉冲释药胶囊新剂型,利用包衣脉冲控制释药时间,使药物在预定时间达到最佳疗效和降低毒副作用,提高病人用药顺应性,通过体外释药动力学和动物体内药物动力学研究,探索微丸包衣脉冲释药机制及其体内外相关性,为新型给药系统研究开发提供理论依据,具有很高的科学技术价值和临床实用前景。本研究建立了尼莫地平微丸的含量和体外释放度的测定方法,并进行了方法学考察;采用挤出-滚圆法将尼莫地平制成载药微丸,以微丸的圆整度、粒径分布和体外释放度为考察指标,对筛网规格、挤出速度、滚圆速度、滚圆时间、微丸的载药量,以及填充剂、粘合剂、崩解剂的种类和用量等工艺因素和处方因素进行了单因素考察,采用正交设计优化载药丸芯的处方组成和制备工艺。结果表明,采用紫外分光光度法测定微丸中尼莫地平的含量与体外释放度方法简便、灵敏、专属性强;单因素考察结果表明,MCC、乳糖、SDS、吐温—80和黏合剂的用量,以及滚圆速度和滚圆时间对微丸的圆整度、粒径分布和体外释放度影响较大,通过正交试验筛选,确定了工艺参数为:筛网直径（L/R=0.477）为1.0mm,挤出速度18Hz,滚圆速度为先用23Hz 0.5 min,然后降速为20Hz 2.5min,滚圆时间总计3min。最优处方组成为:含药量为30%,MCC用量为30%,乳糖用量为30%,以适量的水为润湿剂。按该处方与工艺制备尼莫地平缓释微丸的释药方程为一级释药动力学:ln（100-Q）=-0.7926 t+5.8707,r=0.942。利用Peppas模型进行拟合,n=0.5426,0.45＜n＜0.89,说明所制备微丸释药机制为药物扩散与骨架溶蚀两种过程同时进行。将制备的缓释丸芯分别包胃溶性衣层、pH 6.8和7.4溶解的肠溶衣层,最后将包不同衣层的缓释微丸按比例混合,装填于硬胶囊中。采用紫外分光光度法进行药物含量测定,建立体外含量测定方法,处方中辅料不干扰药物的测定,方法简便、灵敏、快速、准确。体外释放度研究表明,批内和批间差异均很小,表明制备工艺稳定,重现性好.初步稳定性研究表明,尼莫地平微丸包衣脉冲释药胶囊对光有一定敏感性,并且易吸潮,因此包装和储藏需要遮光、防潮。加速试验和长期试验结果表明,制剂稳定性较好,微丸的色泽、有关物质、含量和释放度等指标无明显变化。建立了HPLC法测定血浆中尼莫地平的药物浓度,测定Beagle犬口服给予尼莫地平微丸包衣脉冲释药胶囊（T）和市售尼莫地平缓释片（R）后的血药浓度,方法学研究表明:采用高效液相色谱法测定血浆中尼莫地平的药物浓度,方法简便、灵敏,专属性强。体内药物动力学研究,采用双周期双交叉试验设计,将6只Beagle犬随机分为两组,一组口服受试制剂T,另一组口服参比制剂R;一周后交叉给药。受试制剂（T）与参比制剂（R）的药物动力学试验结果为:达峰时间(Tmax)分别为9.5±0.5h和4.5±1.2h,达峰浓度(Cmax)分别为41.4±6.0ng/mL和39.0±3.6ng/mL,半衰期(t1/2)分别为6.8±1.1h和5.6±0.7h,曲线下面积(AUC0-t)为604.6±53.6ng·h/mL和626.0±34.0ng·h/mL,尼莫地平微丸包衣脉冲释药胶囊的相对生物利用度为97.0±11.6%。将两种制剂的Cmax和AUC0-t进行对数转换后方差分析,求得误差均方的平方根后分别进行双单侧t-检验和（1-2α）%置信区间分析,Tmax采用非参数检验,AUC0-t和Cmax均拒绝不等效假设,受试制剂AUC0-t的90%置信区间落在参比制剂相应参数的81.9%～118.1%之间,Cmax的90%置信区间落在参比制剂相应参数的84.1%～115.9%之间,Tmax有显著性差异（p＜0.05）。因此可以认为尼莫地平微丸包衣脉冲释药胶囊与市售尼莫地平缓释片吸收程度生物等效,尼莫地平微丸包衣脉冲释药胶囊具有明显的择时释药特点。本文采用W-N法计算口服给药后的体内吸收分数,将吸收分数与对应的释药分数按最小二乘法进行线性回归,得回归方程为:Fa=1.1636Ft-1.4228,r=0.9857,说明尼莫地平微丸包衣脉冲释药胶囊体外释放与体内吸收具有良好的相关性,可以用体外的释药参数预测体内药物动态规律,对于将来企业工业化生产中控制缓释微丸制剂的质量具有重要意义。综上所述,尼莫地平微丸包衣脉冲释药胶囊可以在晚上6点服药,药后9～10小时左右达峰,从而可以有效的避免脑梗死的发生,实现了择时释药的效果,符合时辰药理学理论;该制剂同时减少了给药次数,由普通片的每天3～4次和普通缓释片的每天2次给药减少到每日1次,提高了患者的顺应性,达到了本课题的设计要求。