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成纤维细胞生长因子（Fibroblast growth factors,FGFs）与其受体（Fibroblast growth factor receptors,FGFRs）结合后,可激活其调控的下游信号通路,在纤维形成、胚胎形成、血管生成、代谢以及许多其他增殖和分化过程等生物学过程中扮演重要角色。FGFR的高表达、突变等导致其信号通路异常激活通常与肿瘤的发生、发展密切相关。近年来,大量研究已经证实,阻断FGF-FGFR介导的肿瘤信号通路的可以有效抑制肿瘤的增值和转移。因此,FGFR已成为抗肿瘤药物研发的热门靶点。目前,已有部分FGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）正在进行I/II期临床试验,但尚未有特异性靶向FGFRs的抑制剂上市销售或应用于临床。由于大多数激酶结构域高度相似,第一代的FGFR TKIs（非选择性FGFR主要包括Dovitinib、Lucitanib、Lenvatinib、Ponatinib和Nintedanib等）通常能抑制除FGFR外的其他多种激酶（如VEGFRs、PDGFRs等）,这些非选择抑制剂通常会带来较大的毒副作用,在实际应用中受到较大限制。第二代FGFR抑制剂如AZD4547、JNJ-42756493、BGJ-398和LY2874455等,与第一代抑制剂相比具有更高的FGFR选择性,有望产生更高水平的临床效益和减少不良反应的风险。目前,已有研究发现FGFR4的选择性抑制剂（BLU554、H3B-6527和FGF401）可以有效治疗肝癌,而且可以避免与多靶点抑制剂带来的部分副作用。然而,这些药物目前仍停留在临床研究阶段,尚未通过FDA的审批而应用于临床。为了寻找具有新型母核结构的高选择性FGFR抑制剂,本课题以BGJ398为先导化合物,通过变换其母核或取代基,共设计、合成了42个5-取代嘧啶类的新型FGFR抑制剂,并进行体外激酶活性筛选,初步研究了他们的抗肿瘤构效关系。实验结果表明:活性化合物8i可以高效抑制FGFR1和FGFR4V550L,其IC50值分别为62nM和37.925nM,该化合物作为后续FGFR高效抑制剂的发现提供了先导结构。