【摘 要】
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背景:疼痛是生理、心理和社会因素之间动态相互作用的结果,慢性疼痛会造成巨大的个人和社会经济负担,因此阐明慢性疼痛的形成机制对探索有效的临床治疗策略尤为重要和迫切。疼痛的发生发展是多种因素相互作用的结果,伤害性刺激诱发的外周感觉神经元敏化和突触可塑性改变导致的中枢敏化是慢性疼痛的主要机制之一,脊髓作为疼痛信号处理的初级中枢,其神经元兴奋性改变是疼痛形成的重要基础。钾离子通道KCNN4能够通过影响细胞
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背景:疼痛是生理、心理和社会因素之间动态相互作用的结果,慢性疼痛会造成巨大的个人和社会经济负担,因此阐明慢性疼痛的形成机制对探索有效的临床治疗策略尤为重要和迫切。疼痛的发生发展是多种因素相互作用的结果,伤害性刺激诱发的外周感觉神经元敏化和突触可塑性改变导致的中枢敏化是慢性疼痛的主要机制之一,脊髓作为疼痛信号处理的初级中枢,其神经元兴奋性改变是疼痛形成的重要基础。钾离子通道KCNN4能够通过影响细胞膜电位调节神经元兴奋性。然而KCNN4是否参与炎性痛,其可能的具体机制是什么尚无明确的结论,因此,本课题拟探究脊髓背角中KCNN4在完全弗氏佐剂（CFA）诱导的炎性痛中的作用及可能的分子机制。方法:本实验选取6-8周龄C57BL/6雄性野生型小鼠,随机分为四组:假手术组（Sham组）、炎性痛组（CFA组）、炎性痛+阴性对照病毒组（CFA+NCLV组）和炎性痛+KCNN4干扰慢病毒组（CFA+KCNN4-LV组）。Sham组小鼠右后肢足底注射20μL生理盐水,CFA组小鼠右后肢足底注射20μL完全弗氏佐剂（Complete Freund’s Adjuvant,CFA）,CFA+KCNN4-LV组和CFA+NC-LV组分别于脊髓背角注射KCNN4干扰慢病毒和阴性对照病毒,病毒注射后第7天构建炎性痛模型。分别在炎性痛模型建立前及建立后的第1天、第3天、第5天、第7天测定四组小鼠机械性缩足阈值（Paw withdrawal threshold,PWT）。测痛结束后,取出脊髓腰膨大（L4-L6）,采用Western blot和qRT-PCR技术检测KCNN4的表达含量,免疫组化检测KCNN4与MAP2、c-fos的共定位情况。结果:1.疼痛行为学结果显示:造模前,四组小鼠机械性缩足阈值无差异（P＞0.05）,CFA组小鼠的PWT从术后第1天开始降低,第3天达到最低值,第5天开始逐渐恢复,但与Sham组相比依然具有明显差异（P＜0.05）;CFA+KCNN4-LV组小鼠的PWT虽低于Sham组,但高于CFA+NC-LV组,差异有统计学意义（P＜0.05）。2.qRT-PCR和Western blot结果显示:与Sham组相比,CFA组的KCNN4m RNA和蛋白表达水平均升高（P＜0.05）;与CFA+NC-LV组相比,CFA+KCNN4-LV组的KCNN4 m RNA和蛋白表达水平降低（P＜0.05）。3.免疫组化结果显示:KCNN4与MAP2在小鼠脊髓背角共定位,且KCNN4主要定位于脊髓背角神经元胞膜。KCNN4与c-fos在脊髓背角存在共定位关系,c-fos在炎性痛小鼠脊髓背角表达增高,慢病毒干扰KCNN4的表达后,c-fos表达下调。结论:1.KCNN4在炎性痛小鼠脊髓背角表达增高;慢病毒干扰KCNN4后,小鼠机械性缩足阈值随KCNN4表达的降低而增高,表明KCNN4参与了炎性痛的发生。2.c-fos在炎性痛小鼠脊髓背角的表达随KCNN4的敲低而减少,表明KCNN4可能通过促进脊髓背角神经元活化参与炎性痛的发生。
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