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第一部分胰腺癌结构变异谱与其致癌作用背景:胰腺癌（PDAC）是全世界最致命的恶性肿瘤之一,超过90%的胰腺肿瘤是起源于胰腺导管上皮的腺癌。结构变异（SVs）是基因组变异的最大来源,可导致肿瘤的发生。然而,由于技术上的限制,深入了解胰腺癌中的SVs变异图谱及其在胰腺癌发生发展中发挥的作用,仍在很大程度上有待探索。方法:HPDE6-C7和人胰腺癌细胞系PANC1和BxPC3均取自ATCC,采用长读单分子实时测序技术（SMRT）系统研究并分析了胰腺癌细胞SVs的特征,并确定了直接影响人类胰腺癌中癌症相关基因的致病SVs。利用转录组测序技术（RNA-seq）表征了胰腺癌细胞系的转录谱。从公共数据库（cBioportal TCGA、the Cancer Genome Atlas、GEO等）中获取胰腺癌增强子活性、基因表达水平和临床预后数据集,以验证上述调控的相关性或生物学意义。统计分析方法应用秩和检验和fisher检验来确定转录组和SVs数据之间的关系。基因表达比较,数据以四分位范围（IQR）与中位数表示,p值采用Wilcoxon秩和检验或Kruskal-Wallis检验。构成比的比较采用卡方检验或fisher精确检验。在生物过程富集分析中,P值是用富化r进行Fisher精确检验得到的。Kaplan-Meier生存分析采用R（版本3.6.3）中的Cox回归获得P值,认为p＜0.05时差异显著。结果:本研究首次揭示了人类胰腺癌的整体结构变异谱,这将为全面研究胰腺癌中SVs的发病机制提供有价值的资源。分析3D基因组中SVs的分布情况发现,在A/B compartment或CD水平上,SVs的发生与肿瘤中的3D染色体结构存在一定的相关性。此外,SVs在3D基因组中的分布模式具有高度的细胞类型特异性。同时,本研究还重点分析并研究了关键驱动基因CDKN2A纯合缺失对胰腺癌3D基因组结构和基因表达的影响,详细阐述了 CDKN2A在胰腺癌发生发展中所发挥的作用,表明CDKN2A纯合缺失与胰腺癌中MIR31HG表达上调有关,这可能与CDKN2A纯合缺失的相邻基因组区域的扩增和CD融合有关,并从线性和3D角度分别阐明了 CDKN2A对癌症相关基因表达的影响,为理解CDKN2A的失活从而驱动胰腺癌的发生和发展提供了新的见解。结论:这项工作较为全面的提供了胰腺癌全基因组水平上的研究资源,突出了SVs与3D基因组之间相互作用的影响、复杂性和动态性,并进一步拓展了对SVs在人类胰腺癌发病机制中的理解。第二部分胰腺癌患者治疗前LTMNR的预后价值优于CA19-9:1433例中国患者的单中心回顾性分析背景:胰腺癌是一种预后极差的消化系统恶性肿瘤,5年生存率仅为10%。越来越多的证据表明全身炎症反应与癌症预后有关,炎症反应在包括胰腺癌在内的诸多恶性肿瘤的发生和发展中起着重要作用。我们旨在评估淋巴细胞与单核细胞和中性粒细胞之和的比值（LTMNR）作为胰腺癌患者的炎症指标,其可能作为判断胰腺癌预后生存率的重要预测因子,比较LTMNR和CA19-9在胰腺癌患者中对其预后的预测价值。方法:回顾性分析2006年4月1日至2016年5月31日期间在中国医学科学院肿瘤医院确诊并住院的1433名胰腺癌患者,病理或细胞学证明为胰腺导管腺癌。提取收集胰腺癌患者的临床病理信息,分析其在治疗前的LTMNR。统计分析采用时间相关的ROC曲线和X-Tile软件确定LTMNR的最佳切点。采用Spearman秩相关检验和Pearson卡方检验评价LTMNR与临床病理特征的相关性。使用单变量logistic回归模型和时间依赖的ROC曲线比较LTMNR和CA19-9在胰腺癌预后的预测值。在R Studio v1.1.442中采用生存ROC和时间ROC数据包进行时间相关ROC曲线分析。此外,X-tile v3.6.1被用来生成最佳阈值。所有其他统计分析均使用IBM SPSS软件20.0版本进行分析。p值＜0.05被认为具有统计学意义。结果:1433名患者的中位总生存期（OS）为10.6个月（95%置信区间[CI]:9.8-11.3个月）,5年OS率为8.8%。选定的截点为10.6个月,在X-tile图分析中,LTMNR预测值的最佳切点出现在0.31（RR=1.35,p＜0.0001）。与LTMNR数值较低的胰腺癌患者相比,LTMNR较高的胰腺癌患者的CA19-9水平较低,且肿瘤多为早期。在胰腺癌患者中,较高的LTMNR值与良好的预后（0.81[95%CI:0.68-0.96],p=0.015）保持显著相关性,LTMNR值越高,胰腺癌患者的生存率也越高。与CA19-9相比,使用LTMNR的预后预测模型可以提高胰腺癌患者预后评估的准确性约为4.6%。LTMNR对胰腺癌患者的预后预测值显著高于CA19-9[ΔAUC]:0.04[0.00-0.09],p=0.049)。结论:LTMNR是胰腺癌患者术前生存的独立预测因子。与CA19-9相比,LTMNR在提高胰腺癌患者预后的预测准确性方面具有优势。本研究强调了炎症生物标志物的重要性和免疫系统在胰腺癌中所发挥的重要作用。