红霉素是目前临床上常用的大环内酯类抗菌药物，它的使用已有四十余年的历史。八十年代后期问世的第二代大环内酯类抗生素，具有药代动力学性质好、毒副作用小的特点，现已广泛应用于临床。目前，红霉素化学修饰研究的主要目标是研制对大环内酯耐药菌有效的第三代大环内酯类药物——酮基大环内酯和以红霉素为先导化合物开发消化道动力药物——动能大环内酯。在长期的临床实践中人们发现，红霉素及其结构类似物除具有抗菌作用和消化道运动促进作用外，还表现出其它一些生物活性，其中，抗炎活性最为引人注目。目前的研究工作初步证实，红霉素及第二代大环内酯类抗生素的抗炎活性与白细胞氧化物爆发、细胞因子的产生、白细胞的趋化作用等因素有关。 尽管红霉素衍生物的抗炎活性已被大量的实验所证实，但迄今为止，以提高红霉素的抗炎活性、探索大环内酯类化合物抗炎活性构效关系为目标的红霉素衍生物的合成研究尚未见文献报道。本论文的研究工作就是在这一前人极少涉足的未知领域进行了初步的探索。以红霉素为起始化合物，设计、合成了一系列红霉素衍生物(Ⅰ～ⅩⅤ)，利用诱导单核细胞向巨噬细胞分化模型测定化合物的体外抗炎活性，从中选择抗炎活性较高、抗菌活性和消化道运动促进作用较低且结构比较新颖的十二元环红霉素衍生物LY267108作为研究大环内酯类化合物抗炎活性的先导化合物。通过对先导化合物的3′位胺基、4″位羟基及侧链部分的化学修饰和大环内酯二聚物的制备，对先导化合物进行了结构优化，共设计、合成了目标化合物85个，其中66个为未见文献报道的新化合物。 参考文献方法完成了化合物Ⅰ～ⅩⅤ的合成。利用超声波催化技术改进了地红霉素中间体erythromyclamine的制备方法，缩短了反应时间，简化了操作过程。以对甲苯磺酸一水合物为催化剂，以DMF为溶剂，制备了红霉素衍生物去cladinose产物，该方法简便易行，且副反应较少。将微波催化技术应用于红霉素烯醇醚的分子内重排反应，在5分钟内完成了常规加热条件下需要3小时才能完成的反应，为制备十二元环红霉素衍生物提供了一个简单、快捷的实验方法。利用烷基化或酰基化反应制备了EMD-102～EMD-129，考察了烷基化或酰基化试剂的反应活性和溶剂的极性对反应的影响。以EMD-114为原料，以二卤博土论文 中文摘要代物为烷基化试剂制备了3’位五、六、七元杂环取代衍生物EMDd－133。通过酞基化反应制备了EMD－201～EMD－212等羟基酞化产物。在以四乙酸铅为氧化剂氧化断裂LY267108的侧链制备EMD－301的反应中，分离得到了3’位H甲胺基单去甲基化产物 EMD－302。在 EMD－301的成厉反应中，得到比例约为2＊的顺反异构体混合物。在利用还原反应制备EMD306、EMDS07和EMD．308的反应中，得到比例约为2＊差向异构体混合物。以芋基磺酚氯等为磺酞化试剂，以DMAP为催化剂，在毗陡为溶剂的条件下，将十二元环红霉素衍生物的侧链连二醇结构转化为环氧环结构，制备了EMD309、EMD刁 和EMD－311。首次合成了结构新颖的大环内酯二聚物。在利用烷基化反应制备EMD－501、EMD－502和EMD－503的过程中，烷基化试剂l－涣2氯乙烷大过量 （20：1）的条件下，产物混合物中仍以二聚物为主，收率分别为53％、60％和78％。应用烷基化反应可顺利制备其它大环内酯二聚物。利用 IR、’H…、’℃…和 MS等仪器分析方法确定了 85个目标化合物的化学结构，并对化合物的”C－NMR数据进行了简单的归纳和分析。 根据大环内酯类化合物抗炎作用的特点，选定诱导单核细胞向巨噬细胞分化模型作为确定目标化合物抗炎活性的体外筛选模型，测定了目标化合物的诱导单核细胞向巨噬细胞分化活性，并以此活性作为评价化合物抗炎活性的指标，同时还测定了目标化合物的抗菌活性、消化道运动促进活性、抑制绿脓杆菌纤毛生长活性和与眯康哩（miconazole）协同作用抗耐药真菌活性。首次证明了红霉素衍生物的抗炎活性与抗菌括性是彼此独立的两种活性，并发现红霉素衍生物的抗炎活性与消化道运动促进活性之间不存在严格的依赖关系。药理实验结果显示，EMD－101、EhO3－102、EMD－108、EMD－116、EMD－120、EMD－307和EMD－501等化合物诱导单核细胞向巨噬细胞分化活性为红霉素的 100倍以上，其中EMD－101的活性达红霉素的 300倍。同时发现，当 3’位胺基上只诌日穹一个甲基、乙基或书基，或着是连有一个甲基和一个乙基或氟代乙基时，化合物的活性较高；在十二元环红霉素衍生物的 2’位、4”位和 12位羟基上引入酞基会导致化合物诱导单核细胞向巨噬细胞分化活性下降；将先导化合物侧链的连二醇结构转化为碳基、胺基、垢基团或环氧环时，化合物的活性下降，而当侧链中含有一个羟基时，化合物的活性仍然较好；cladinose的脱除可引起化合物诱 v博士论文 中文摘要导单核细胞向巨噬细胞分化活性的