【摘 要】
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目的白藜芦醇（Resveratrol）是一种来源于自然界,需要经过多种转化才能得到的一种天然非黄酮类多酚类提取物。本研究利用低、中、高三种不同剂量的白藜芦醇通过饮食等手段,介入通过自由饮用葡聚糖硫酸钠盐（Dextran Sulfate,DSS）溶液而达到引发肠道炎症性反应的溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis,UC）小鼠体内,观察其对沉默信息调节因子1（silent informat
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目的白藜芦醇（Resveratrol）是一种来源于自然界,需要经过多种转化才能得到的一种天然非黄酮类多酚类提取物。本研究利用低、中、高三种不同剂量的白藜芦醇通过饮食等手段,介入通过自由饮用葡聚糖硫酸钠盐（Dextran Sulfate,DSS）溶液而达到引发肠道炎症性反应的溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis,UC）小鼠体内,观察其对沉默信息调节因子1（silent information regulation 1,SIRT1）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin,mTOR）这一信号通路上重要节点蛋白以及自噬与免疫反应的潜在调控能力,为白藜芦醇在UC的临床应用方向提供新的行之有效的潜在治疗靶点。方法选择90只BALB/c小鼠,按照体重分成对照（CON）组、模型（DSS）组、白藜芦醇对照（RES）组,同时设置白藜芦醇低（RLD;10 mg/kg）、中（RMD;50 mg/kg）、高（RHD;100 mg/kg）三种剂量组;除CON、RES组外,其余各组饮用3.5%DSS溶液造模;白芦藜醇各组则以三种不同浓度的白藜芦醇溶液灌胃;CON、DSS组小鼠只用生理盐水进行灌胃进行对照;分别记录不同组小鼠的各项体征,并计算疾病活动指数（Disease Activity Index,DAI）。采用蛋白免疫印迹法（Western blot,WB）、实时荧光定量聚合酶链式反应（Real-time PCR,RT-PCR）及免疫荧光染色法检测SIRT1、mTOR、自噬相关蛋白LC3Ⅱ/Ⅰ、Beclin-1、Atg12 m RNA和蛋白的表达及其在肠黏膜上皮中的表达状况;用酶联免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay,ELISA）测定DSS诱导的溃疡性结肠炎小鼠的结肠组织内的炎性相关因子以及抗炎性相关因子的含量;采用流式细胞术检测小鼠免疫相关功能及其免疫细胞的分化及小鼠机体的免疫应答过程。结果白藜芦醇作为SIRT1激动剂,显著促进了SIRT1/mTOR信号通路的表达,不同剂量的白藜芦醇分别不同程度的激活SIRT1/mTOR信号通路。DSS组小鼠的体重、机体活动度、进食量、对外来刺激的反应能力显著低于CON组（P<0.05）,且DAI评分明显高于CON组（P<0.05）,结果表明,自由饮用DSS溶液后的小鼠具有UC临床表现,表现为小鼠便脓血,且镜下观察小鼠的结肠组织可见肠粘膜性质改变;小鼠经过DSS诱导后,结肠组织中SIRT1、mTOR的表达显著下降（P<0.05）,表明DSS对小鼠的SIRT1/mTOR通路有抑制作用;同时小鼠结肠组织中TNF-α,IL-1β,IL-6含量增多（P<0.05）,IL-10含量减少（P<0.05）,表明DSS诱导的UC小鼠炎症相关因子含量上升,抗炎性相关因子数量减少;小鼠经DSS诱导后,结肠组织内的LC3Ⅱ/Ⅰ、Beclin-1、Atg 12表达显著上升（P<0.05）;MLN中CD4+T的比例下降（P<0.05）,表明DSS诱导的UC小鼠的免疫功能受到影响;与CON组相比,RES组小鼠的SIRT1、mTOR的表达上升（P<0.05）,Atg12、Beclin 1、LC3II、LC3I下降（P<0.05）,MLN中CD4+T的比例增加（P<0.05）,表明白藜芦醇是天然的SIRT1/mTOR通路激动剂;与DSS组相比,白藜芦醇各组小鼠的DAI评分下降（P<0.05）;SIRT1、mTOR的表达上升（P<0.05）;TNF-α,IL-1β,IL-6含量减少（P<0.05）,IL-10含量增多（P<0.05）;LC3Ⅱ/Ⅰ、Beclin-1、Atg 12表达下降（P<0.05）;MLN中CD4+T的比例上升（P<0.05）,表明白藜芦醇在调节机体免疫、炎症相关因子的表达、自噬功能上均对DSS诱导的UC小鼠有所改善与缓解。结论白藜芦醇可以显著改善UC小鼠的症状,同时提高小鼠的一般状况及生存质量;白藜芦醇可能通过激动小鼠结肠组织中SIRT1蛋白,促进SIRT1/mTOR信号通路的表达,从而降低小鼠结肠组织中的自噬,改善肠道的炎性环境,减少炎症相关因子的聚集,从而达到治疗UC的目的,实验结果同时也表明,不同剂量的白藜芦醇对UC小鼠的改善、治疗效果也有所区别,基本呈现剂量依赖性的改变。
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