论文部分内容阅读
目的手术前给予系统的全身治疗,是目前早期或局部晚期乳腺癌治疗的重要医疗模式,其优势在于不但可以通过新辅助治疗实现肿瘤降期,提高肿瘤的切除率和保乳率;还可以通过新辅助治疗过程中肿瘤疗效的实时监测,使及时更换有效治疗方案成为可能;同时还可根据新辅助治疗方案的疗效,指导后续辅助方案的选择。乳腺癌新辅助治疗作为疗效评价与预后预测的良好平台,可以从中获得大量肿瘤相关生物学信息,成为目前寻找和筛选治疗获益人群的主要研究方向。但是,既往评价体系仅将部分肿瘤相关生物学信息纳入考量,其疗效评价与预后预测均不够理想,而Neo-Bioscore评价体系则涵盖了乳腺癌新辅助治疗过程中几乎全部的肿瘤相关生物学指标,并且根据每项生物指标对患者远期预后影响的权重给予评分分值,将相对杂乱、模糊的预后信息利用数学模型进行量化,从而可以更全面、客观的进行乳腺癌新辅助治疗预后预测。为此,本研究旨在通过探究Neo-Bioscore评价体系对我国乳腺癌患者新辅助治疗后无病生存时间的预测作用,以期为临床实践提供切实可行的乳腺癌新辅助治疗预后预测模型。方法从本中心乳腺癌新辅助治疗数据库中,纳入2005年1月1日至2015年12月31日,在本中心接受新辅助化疗的患者,收集疗前穿刺病理、临床分期和术后病理分期等信息,并随访患者从手术至疾病首次复发或转移的时间;其中临床与术后病理分期均依据AJCC第7版,临床疗效评价主要依据RECIST 1.1标准,所用治疗方案均依据NCCN指南执行。采用SPSS 22.0软件进行统计学分析,数据使用频数和百分比进行描述;采用Kaplan-Meier曲线进行生存相关的单因素分析,Log-rank检验比较生存差异;采用Cox风险回归模型进行生存相关分析;采用ROC曲线分析Neo-Bioscore评价体系预测疾病复发、转移的最佳得分;统计分析均采取双侧检验,以P<0.05为差别具有统计学意义。结果研究共入组患者429例,其中位年龄47(26～73)岁,中位随访时间42(1～133)个月,完成患者随访376例,失访53例,失访率为12.4%。1.新辅助治疗患者Neo-Bioscore得分与其DFS的相关性分析:根据Neo-Bioscore评价体系计算出入组429例患者新辅助治疗后的Neo-Bioscore得分,并分析患者该得分与其DFS的相关性。结果显示,新辅助治疗后患者的Neo-Bioscore得分与其DFS密切相关(P<0.001),并且随患者得分的升高,其5年内疾病复发率呈上升趋势,而其5年无病率呈下降趋势。2.新辅助治疗患者Neo-Bioscore得分预测其DFS的界值确定:以入组429例患者Neo-Bioscore得0分组作为参照,对入组患者的Neo-Bioscore得分进行DFS相关的Cox风险模型回归分析,结果Neo-Bioscore得分≤3分组的5年无病生存率>80%,而Neo-Bioscore得分>3分组的5年无病生存率则<70%,可见Neo-Bioscore得分≤ 3分与>3分两组间患者,随时间累积无病生存率曲线的整体分布界线划分明显。以新辅助治疗后是否出现疾病复发,绘制患者Neo-Bioscore得分的ROC曲线,结果其曲线下面积(area under curve,AUC)为0.747(95% CI =0.675～0.819, P<0.001),最佳得分分界点为2.5分,此时对应的正确诊断指数最大为0.377(敏感性0.809,特异性0.432)。综合上述Cox风险回归分析和ROC曲线的结论,最终确定以Neo-Bioscore得3分为预测疾病复发风险的界值,即当得分≤3分时为疾病复发风险低危组,当得分>3分时则为疾病复发风险高危组。采用Cox风险回归模型近一步分析,患者的Neo-Bioscore得分是否以3分为界值分组与其DFS的相关性,结果显示,当以患者Neo-Bioscore得3分为界值分组时,与其DFS的相关性更好(HR =5.093 vs. HR=2.044)。3.新辅助化疗后尚未绝经的HR+乳腺癌患者在不同复发风险分组中的情况比较:新辅助治疗后绝经前HR+患者共195例,对其分别以传统术后复发风险分组和Neo-Bioscore得3分为界值分组,结果两种疾病复发风险分组的一致率高达84.6%;比较两种分组间接受初始辅助内分泌方案的比例分布情况,结果传统术后复发风险中、低危组与Neo-Bioscore得分≤3分组间,以及传统术后复发风险高危组与Neo-Bioscore得分>3分组间,接受辅助内分泌初始方案的比例分布均相似。进一步对两种疾病复发风险分组一致与否情况进行DFS的生存分析,结果疾病复发风险均为高危组与均为非高危组患者的DFS存在统计学差异(P=0.018),并且疾病复发风险均为非高危组与得分低危且传统高危组患者的DFS无统计学差异(P=0.076),但由于得分高危且传统中低危组患者仅有5人,导致未观察到该组患者与疾病复发风险均为非高危组间存在统计学差异(P=0.266)。因此,对于新辅助治疗后绝经前HR+患者,以Neo-Bioscore得3分为界值分组至少具有等效于传统术后复发风险分组的辅助内分泌治疗指导作用。4.分别以是否pCR和Neo-Bioscore得3分为界值分组进行DFS的生存分析:对入组429例患者分别以是否pCR和Neo-Bioscore得3分为界值分组,对其进行DFS的生存分析,结果显示,两种分组方法均能预测其DFS(PP=0.023vs.P<0.001)。以上述方法分别对238例HR+/HER2-、97例HER2+和94例HR-/HER2-等相同分子病理亚组患者进行DFS的生存分析,结果显示,仅以Neo-Bioscore得3分为界值分组时,相同分子病理亚组均与其DFS密切相关(P<0.05)。表明在DFS的评估预测方面,以Neo-Bioscore得3分为界值分组比以是否pCR分组更具有优势。5.以Neo-Bioscore得3分为界值分组对非pCR患者进行DFS的生存分析:入组429例患者中,获得pCR且Neo-Bioscore得分>3分者仅5例,其中1例HER2+和4例HR-/HER2-;而非pCR者共328例,包括222例HR+/HER2-、47例HER2+和59例HR-/HER2-,以Neo-Bioscore评分≤3分和>3分分别对其分组,进行DFS的生存分析,结果无论是在全部非pCR患者(P <0.001),还是在HR+/HER2-、HER2+和HR-/HER2-等相同分子病理亚组中(P <0.001、P <0.001和P =0.017),其DFS均具有统计学差异。说明Neo-Bioscore评价体系不仅可以评估众多未达到pCR患者的预后,还可以鉴别获得pCR但仍存在较高复发风险的亚组人群,为个体化设计后续强化的辅助治疗提供指导。结论1.本研究发现,经规范新辅助治疗的早期或局部晚期乳腺癌患者,其Neo-Bioscore得分与DFS密切相关,可作为预测患者DFS的早期指标。2. Neo-Bioscore得分≤3分时为疾病复发风险低危组,>3分时为疾病复发风险高危组,该分组与患者的远期预后有更好的相关性。3.对新辅助化疗后绝经前HR+患者,以Neo-Bioscore得3分为界值分组至少具有等效于传统术后复发风险分组的辅助内分泌治疗指导作用。4.在相同分子病理亚组中,以Neo-Bioscore得3分为界值分组比以是否pCR分组具有更好的DFS相关性。5. Neo-Bioscore评价体系不仅可以评估众多未达到pCR患者的预后,还可鉴别获得pCR但仍存在较高复发风险的亚组人群,为个体化设计后续强化的辅助治疗提供指导。6. Neo-Bioscore评价体系具有临床易得、重复性好和计算简单等特点,通过对患者预后信息的量化,既方便了医患间的信息沟通,又有助于临床研究筛选入组患者,帮助临床医生更精准的判断患者的复发风险,避免治疗不足或过度治疗,或许还能作为新辅助治疗疗效评价的潜在替代终点,促进新药的研发和个体化治疗的优化。