6-α乙基鹅去氧胆酸(6-alpha ethyl chenodeoxycholic acid,6ECDCA),又称奥贝胆酸,为鹅去氧胆酸6-α乙基取代衍生物,是第一个进入临床研究的法尼酯X受体(Farnesoid X receptor,FXR)选择性激动剂,通过激活肝、肠、肾等组织的FXR,抑制胆汁酸的合成,增加胰岛素的敏感性,调节脂肪代谢和血糖平衡。法尼酯X受体(FXR)属于核受体超家族成员,主要表达于肝脏、胃肠道及肾脏。作为一种胆汁酸受体,FXR通过调控一系列基因的表达,调节胆汁酸的合成、转运和代谢,在胆汁酸及胆固醇的代谢过程中具有重要作用,成为重要的药物靶点。作为FXR的特异性激动剂,6-α乙基鹅去氧胆酸胞外EC50为99nmol/L,胞内EC50为85nmol/L,具有比FXR天然激动剂鹅去氧胆酸高约100倍的活性。临床研究结果表明,奥贝胆酸对原发性胆汁性肝硬化(PBC)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)均具有良好的治疗作用。已获得美国FDA治疗伴随肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎突破性疗法和治疗原发性胆汁性肝硬化患者的快速通道资格,同时在美国和欧洲获得了治疗PBC患者孤儿药资格,用于治疗那些对旧标准治疗药物熊去氧胆酸没有充分应答或不能耐受的患者,有望取代熊去氧胆酸的治疗地位,成为治疗NASH和PBC的特效药物,在肝病治疗领域显示出巨大的应用前景。构效关系分析表明,6-α乙基鹅去氧胆酸分子6位乙基和24位羧基是其活性的特异性官能团。本课题在保持6位乙基和24位羧基的基础上,对6-α乙基鹅去氧胆酸分子3位羟基进行衍生化改造,引入极性的氨基酸基团,以氨基甲酸酯键作为连接子,利于肝酶的选择性水解,提高药物的肝靶向性,同时利用氨基酸的极性基团提高水溶性,改善药代动力学性质。在此基础上,设计合成了6个氨基酸衍生物,利用1H-NMR及ESI-MS确证了化合物结构。首先,对阳性对照药6-α乙基鹅去氧胆酸的合成工艺进行了优化。文献报道的6-α乙基鹅去氧胆酸合成路线长,反应条件苛刻,需要低温及无水无氧条件,总收率低,不易放大量合成制备。本文选择鹅去氧胆酸为起始原料,经过氧化、酯化、硅醚化、亚乙基化、还原、氢化,得到目标化合物。通过改进氧化剂类型及配比,改变24位羧基保护策略,摒弃苛刻的无水无氧条件,以及改善氢化条件等,对合成路线进行了优化,提高了各步中间体收率,总产率达42%。可作为中试放大量合成路线的基础。接着,以合成的6-α乙基鹅去氧胆酸为原料,对设计的氨基酸衍生物进行了合成及结构确证,相关化合物的活性正在测试中。本论文以鹅去氧胆酸为原料,经过一系列反应得到6-α乙基鹅去氧胆酸,然后以其为先导化合物,设计合成了6个氨基酸类衍生物,相关化合物的活性正在测试中。所有化合物化学结构均通过MS和1H-NMR鉴定。catenin,m TORC1,STAT3,NF-k B,ROS和Notch等信号通路,靶向肿瘤细胞中的线粒体细胞诱导细胞周期阻滞、生长抑制,细胞凋亡。许多体外和体内实验研究都表明了氯硝柳胺的抗肿瘤活性,对肿瘤干细胞的抑制作用让氯硝柳胺成为治疗肿瘤的潜在药物。体外细胞实验和动物体内实验都证明了氯硝柳胺可以抑制不同肿瘤细胞的增殖、转移、侵袭浸润能力,并且促进肿瘤细胞的凋亡等,从而发挥出抗肿瘤细胞的活性。这些特性使氯硝柳胺很有可能会成为有效的抗肿瘤物运用于临床实践中。由氯硝柳胺水溶性较差,于其过低的水溶性导致其体内生物利用度偏低,在SD大鼠中口服生物利用度只有10%左右,成药性差,比较低的口服生物利用度和比较差的水溶性降低了氯硝柳胺在临床应用中的抗肿瘤效果。但是对其进行适当的化学修饰,可显著改善其水溶性,提高其在体内的生物利用度。因此,氯硝柳胺具有成为新的天然来源药物活性先导物研究潜力。本课题主要对氯硝柳胺2位羟基进行衍生化改造,引入特异性而且能够提高其水溶性的极性基团,来提高其特异性的生物利用度,同时提高其在水中的溶解性,改善氯硝柳胺在人体内的药代动力学性质。引入各种不同的脂肪链羧基基团以或脂肪链氨基基团或肟基基团,通过醚键与氯硝柳氯硝柳胺又称又名育米生、灭绦灵、百螺杀等,临床上用于治疗肠道寄生虫感染,对多种绦虫有效。近年来通过多种高通量筛选研究表明氯硝柳胺是一种具有潜在抗肿瘤作用的药物。氯硝柳胺通过抑制Wnt/β-所设计合成的衍生化合物进行了初步的抗肿瘤活性评价。胺的2位羟基偶联,来改善其水溶性和体内药代动力学特性。本论文以氯硝柳胺为原料,共设计合成了三大类15个衍生物,其中羧酸类衍生物7个,氨基类衍生物4个,肟类衍生物4个,有关化合物的活性正在测试中,所有化合物化学结构均通过MS和1HNMR鉴定。并对所设计合成的衍生化合物进行了初步的抗肿瘤活性评价。