恶性肿瘤是当今威胁人类健康的重要病因。以天然来源的、具有抗肿瘤活性的有效成分作为先导化合物,对其进行结构改造,是发现高效低毒的抗肿瘤药物的一条重要途径。　　 β-咔啉生物碱是一大类天然来源和化学合成的生物碱,具有广谱的生物学活性,因此一直吸引着人们的注意力。近年来文献报道和本课题组的前期研究结果表明:一些β-咔啉生物碱具有良好的体外和体内抗肿瘤活性。但课题组前期获得的β-咔啉生物碱水溶性较差,而且抗肿瘤活性仍有待进一步提高。　　 结构修饰研究　　 针对进一步提高其抗肿瘤活性和水溶性两个目标,本论文以课题组前期研究工作为基础,借鉴该领域国、内外的最新研究成果,以去氢骆驼蓬碱、L-色氨酸和色氨等为主要起始原料,通过四条合成路线,对β-咔啉环1、2、3、7、9五个结构位点,进行了比较系统的结构修饰与抗肿瘤活性研究。　　 本论文设计并合成了氨基酸取代、糖基取代、烯烃取代、氨甲酰基取代、氨基取代5个系列共90个目标β-咔啉生物碱,其中85个为新化合物。通过对β-咔啉碱的结构修饰研究:　　 (1)丰富了β-咔啉类生物碱的结构及种类:首次在7位和1位引入了氨基酸取代基团；　　 (2)应用微波辅助的合成方法在C-1位引入氨基取代基团,并大幅度提高了反应效率；　　 抗肿瘤活性研究用体外抗肿瘤药物高通量筛选系统对全部90个化合物进行了初步抗肿瘤活性筛选,发现了一些具有良好体外抗肿瘤活性的化合物。通过分析化合物的结构和体外抗肿瘤活性关系,揭示了其初步的构效关系规律:　　 (1)β-咔啉母核是这类化合物表现体外抗肿瘤活性的最基本结构；　　 (2)β-咔啉类生物碱的体外抗肿瘤活性大小依赖于环上取代基的存在、取代基的位置和取代基的性质；　　 (3)C-1位引入含N端基侧链后,可显著增加化合物的体外抗肿瘤活性,且氨基取代优于氨甲酰基取代的化合物；同时在N-9位引入合适的取代基时,可进一步增强其活性；　　 C-1位单独引入烯烃时,降低其体外抗肿瘤活性；但同时在N-9位引入苯丙基后,表现出显著的体外抗肿瘤活性；　　 (4)C-3位引入氨基酸残基取代基团后,对其体外抗肿瘤活性没有明显影响；但同时在N-2位引入苄基后,表现出显著的体外抗肿瘤活性；　　 (5)N-9位引入合适的取代基团普遍增强化合物的体外抗肿瘤活性,其中,以苯丙基为优。　　 根据体外抗肿瘤活性筛选结果,运用小鼠急性毒性试验模型和肉瘤S180荷瘤小鼠实验模型,对优选出的8个具有代表性的β-咔啉生物碱进行了小鼠急性毒性和神经毒性研究,获得了一个急性毒性较低、体内抗肿瘤活性较高的化合物A3-9(抑瘤率45.3％),和一个中等活性的化合物G3(抑瘤率36.7％),二者都具有良好的水溶性。　　 总之,本论文在前期研究工作的基础上,拓展了β-咔啉生物碱的结构,并进一步优化、筛选获得了一些抗肿瘤活性较好、毒性较低且水溶性良好的新型β-咔啉碱衍生物。通过抗肿瘤构效关系分析,进一步揭示了β-咔啉碱抗肿瘤的构效关系规律,为进一步的设计、合成、筛选和开发高效低毒的β-咔啉类抗肿瘤药物奠定了的基础。