人胚胎干细胞(hESCs)来源于囊胚的内细胞团，被证明具有自我更新和向各胚层分化的能力，在临床上有着广阔的应用前景。但是人胚胎干细胞在体外培养会出现很高的自发凋亡和自发分化现象，使其扩增速度减慢，成为其临床应用的一大障碍。目前人们对细胞凋亡机制已有很多探索，其中p53是被广泛研究的一个诱导细胞凋亡的蛋白。同时它被证明可以调控很多细胞的分化过程。但是对于人胚胎干细胞在体外培养出现的很高的自发凋亡和自发分化这一现象，目前各国实验室研究甚少，而p53基因在这一现象中又起什么样的作用，仍然没有结论。　　 为了更加全面的了解人胚胎干细胞在体外培养过程中自发凋亡和自发分化的分子机制，我研究了p53蛋白在这些过程中的作用。结果表明p53蛋白可以在DNA损伤的人胚胎干细胞中积累表达并诱导凋亡。然而，这一过程并不依赖于p53的转录活性，而是通过线粒体途径来实现的。在人胚胎干细胞中降低p53蛋白的表达不但可以降低DNA损伤诱导的凋亡，也可以降低自发凋亡。我进一步证明了降低p53蛋白的表达同样可以减慢人胚胎干细胞自发分化的分化速率。　　 本文的研究揭示了p53在调控人胚胎干细胞凋亡和分化中的重要作用。我总结出了一个模型来解释p53蛋白在人胚胎下细胞中发挥作用的机制：当人胚胎干细胞受到DNA损伤时，p53蛋白能够在这些细胞中积累。然而，积累的p53蛋白不能像在其他细胞系中一样可以激活其下游基因的表达，这些下游基因中包括p53蛋白的重要负反馈调节因子MDM2。MDM2可以通过泛素化途径降解p53蛋白。因此，在MDM2不能被有效激活时，一旦人胚胎干细胞受到DNA损伤，p53蛋白由于缺乏了负反馈调节很容易被过量积累。这些过量积累的p53蛋白可以通过线粒体途径诱导人胚胎干细胞自发凋亡，同时通过抑制OCT-4和NANOG等干性基因的转录引起人胚胎干细胞自发分化。本文对于人胚胎干细胞自发凋亡和自发分化机制的研究有希望进一步解决人胚胎干细胞的体外扩增问题，即可解决其临床应用的一大障碍。