【摘 要】
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目的:甘草,享有“植物之祖”的称号。甘草酸是一种齐墩果烷型五环三萜类皂苷化合物,一种著名的甜味剂。甘草根中甘草酸的含量高达15%,甘草酸具有抗炎、抗肿瘤、抗氧化、抗病毒、抗菌、肝保护以及免疫调节作用等活性。基于前期课题组发现甘草酸能够通过增加T/B细胞的增殖起抗衰老作用并改善小鼠的认知水平,本研究旨在进一步明确甘草酸通过免疫系统减缓衰老改善认知的作用分子机制,为将中药小分子应用于抗衰老并研发抗衰老
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目的:甘草,享有“植物之祖”的称号。甘草酸是一种齐墩果烷型五环三萜类皂苷化合物,一种著名的甜味剂。甘草根中甘草酸的含量高达15%,甘草酸具有抗炎、抗肿瘤、抗氧化、抗病毒、抗菌、肝保护以及免疫调节作用等活性。基于前期课题组发现甘草酸能够通过增加T/B细胞的增殖起抗衰老作用并改善小鼠的认知水平,本研究旨在进一步明确甘草酸通过免疫系统减缓衰老改善认知的作用分子机制,为将中药小分子应用于抗衰老并研发抗衰老药物提供理论依据。方法:通过对尾静脉给药小鼠血液的RNA-seq测序,确定甘草酸作用的相关通路;流式细胞术分析甘草酸体外处理脾脏细胞情况,初步探讨甘草酸对T/B细胞的影响;10×单细胞测序深入分析甘草酸对小鼠免疫系统的影响;为观察甘草酸在造血干细胞分化阶段的作用,体外利用OP9/OP9-DL1细胞共培养体系诱导小鼠造血干细胞（HSC）定向T/B细胞分化,流式细胞术检测共培养分化产物结果;利用Met Pro-Ⅱ代谢物与蛋白质相互作用,拟确定甘草酸的结合蛋白;使用CB-Dock数据库和Autodock软件进行小分子甘草酸和拟结合蛋白对接,确定甘草酸与蛋白的结合位点;之后利用CRISPR-Cas9技术、点突变和通过RNA-seq测序间接验证甘草酸与拟确定结合蛋白的结合的功能变化;在细胞层面,用慢病毒将S100a8过表达载体包装进Lin-CD117+HSC,利用OP9/OP9-DL1细胞共培养体系检测甘草酸通过结合蛋白S100a8的作用机制;在体内,利用重度免疫缺陷B-NDG小鼠把慢病毒包装的LV201、OEa8和OEa8-69（PM）载体感染进Lin-CD117+HSC中,通过尾静脉注射的方式进行免疫重建,用新物体识别、矿场实验和Y迷宫实验检测,测定甘草酸结合S100a8蛋白通过免疫系统对小鼠认知水平的影响。结果:（1）甘草酸减缓衰老与造血细胞系相关。（2）甘草酸能在体外促进小鼠脾脏细胞中T/B细胞的增殖（3）10×单细胞测序显示甘草酸能够减少由衰老引起的巨噬细胞和中性粒细胞增多,增加由衰老减少的T、B细胞的数量。（4）甘草酸在体外定向分化中能够促进Lin-CD117+HSC向B细胞分化并抑制髓系细胞（CD11b+）分化（12天处理情况下）,能驱动T细胞分化中DN期向下变化,促进CD8+T细胞的分化,抑制CD4+T细胞的分化,并抑制髓系细胞（CD11b+）分化（28天处理情况下）。（5）S100a8是甘草酸的结合蛋白,甘草酸在Lin-CD117+HSC能特异提高S100a8的m RNA表达水平（6）甘草酸结合S100a8蛋白驱动造血干细胞向淋巴系分化并抑制髓系细胞分化。（7）过表达S100a8在Lin-CD117+HSC定向T/B细胞分化中均抑制髓系细胞（CD11b+）的分化。（8）甘草酸能够结合S100a8蛋白通过在重度免疫缺陷B-NDG小鼠中重建免疫系统且在小鼠不焦虑的情况下提高小鼠的认知水平。结论:甘草酸是通过免疫系统发挥抗衰老作用的,甘草酸结合S100a8蛋白促进Lin-CD117+HSC向淋巴系方向分化,抑制髓系分化并改善小鼠的认知水平是其抗衰老的作用机制,此研究为将中药小分子甘草酸应用于抗衰老并为研发相关抗衰老药物提供理论依据。
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