【摘 要】
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肺癌作为致死人数第一的癌症类型,已成为威胁人类生命安全的重要因素。肺作为半开放的呼吸器官存在更严重的微生物寄生,临床研究已证实共生菌诱导型肺癌的产生。肺部中由链球菌、变形菌、栖热菌等寄生细菌所组成的共生菌群会引发炎症环境,产生炎症因子导致T细胞和B细胞发育紊乱,免疫系统破坏,进而促进癌细胞增殖。同时肺癌的发展会进一步抑制免疫系统功能,恶化细菌感染。细菌与癌症两者之间互相影响,构成恶性循环。目前已有
【基金项目】
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国家自然科技基金（31771027,U1801252）； 广东省自然科学基金杰出青年项目（2019B51502029）； 青年珠江学者项目；
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肺癌作为致死人数第一的癌症类型,已成为威胁人类生命安全的重要因素。肺作为半开放的呼吸器官存在更严重的微生物寄生,临床研究已证实共生菌诱导型肺癌的产生。肺部中由链球菌、变形菌、栖热菌等寄生细菌所组成的共生菌群会引发炎症环境,产生炎症因子导致T细胞和B细胞发育紊乱,免疫系统破坏,进而促进癌细胞增殖。同时肺癌的发展会进一步抑制免疫系统功能,恶化细菌感染。细菌与癌症两者之间互相影响,构成恶性循环。目前已有研究探索了抗菌和抗癌结合的化疗方式,然而对于肺癌的相关研究仍处于起步阶段。本论文针对肺肿瘤微环境（TME）中共生菌与癌细胞相互影响的情况,开发了同时负载抗菌多肽HHC36（AMP）和盐酸阿霉素（DOX）、且能响应TME环境进行药物控释的智能响应型双载药纳米微球,并对其抑制肺部共生菌与肿瘤的效果进行了研究,具体如下:（1）本论文制备了具有交联卵黄壳以及扩增介孔结构的二氧化硅纳米微球（MSN）,并利用功能化改性,将乙烯基、二硫键引入,构建含有机基团的半硅氧烷骨架。其中乙烯基提供与AMP化学接枝的反应位点,用于药物负载;二硫键则能够响应TME中高浓度的谷胱甘肽（GSH）进行裂解,用于药物释放。（2）本论文基于所制备的功能化MSN,利用物理负载抗癌药物DOX,利用巯基-烯点击化学反应负载抗菌药物AMP,从而构建具有良好药物负载性、控释性的智能响应型双载药纳米微球（MSN@DOX-AMP）。（3）本论文研究了智能响应型双载药纳米微球的体外生物学性能。研究发现,MSN@DOX-AMP具有良好的生物相容性和血液相容性,可以杀死99%的细胞外细菌,且在模拟TME的环境中仍能维持高效抗菌性。同时,MSN@DOX-AMP可被细胞胞吞,进行胞内裂解并释放AMP,杀死95%的胞内感染菌。此外,MSN@DOX-AMP可显著增强DOX的抗肿瘤效果,促进癌细胞凋亡,同时降低对正常细胞的细胞毒性。（4）本论文构建了小鼠肺原位肿瘤-炎症模型,并进行了药物的体内生物学性能表征。研究发现,MSN@DOX-AMP尾静脉注射时可利用AMP的靶向性能在病灶部位富集,15天疗程后能够杀死85%的共生细菌和92%的肿瘤,促进了TME免疫系统修复。综上,本论文构建的智能响应型双载药纳米微球具有高效负载、响应释放DOX和AMP的能力。材料体内应用时可通过静脉注射靶向肺部病灶,杀灭肺肿瘤共生菌群,修复免疫系统,显著增强抗肿瘤效果。相关研究从抗菌及抗癌结合的角度出发,为肺癌的治疗提供了新的策略。
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