乳腺癌作为常见的女性恶性癌症,尽管早期诊断和目前的治疗手段在乳腺癌疗效有了许多进展,但随着疾病复发和治疗药物耐药性的出现,乳腺癌治疗策略面临着巨大挑战。孤儿核受体Nur77（又为TR3、NGFI-B）是核受体超家族的一员,在细胞增值分化,凋亡自噬等多种生理活动进程中起重要调控作用。Nur77的表达失调和功能异常和人类肿瘤发生发展有关,因此Nur77是抗癌药物开发中备受关注的重要靶标。本课题组前期研究中首次发现Nur77在细胞M期参与调控的关键分子机制。在细胞M期,Nur77的第143位苏氨酸能特异地被周期蛋白依赖性激酶CDK1磷酸化修饰,且Nur77该位点的磷酸化修饰能促进Nur77和PLK1在中心体上的相互作用,推动细胞周期正常进行。雷公藤红素是传统中药材雷公藤中的活性成分,具有强效抗炎作用和抗肿瘤作用。2017年本实验室首次揭示雷公藤红素能与Nur77结合,发挥其抗炎作用。XS606是以雷公藤红素为主体进行结构优化之后的化合物,能更特异靶向Nur77,在细胞M期抑制Nur77和PLK1相互作用使纺锤体组装异常和染色体排布紊乱从而将肿瘤细胞阻滞在M期,随后诱导细胞凋亡。基于以上前期研究结果,本论文中我们继续探讨以Nur77为靶点的雷公藤红素XS606在乳腺癌中的抗肿瘤活性。首先我们检测发现Nur77在人类乳腺癌临床样本和MMTV-PyMT小鼠乳腺癌组织中表达明显上调。于此同时,我们在MMTV-PyMT小鼠乳腺癌组织中发现,磷酸化修饰pT143-Nur77和CDK1蛋白同样高表达,两者具有显著的相关性。并且,在MMTV-PyMT小鼠乳腺癌原代细胞中进一步证实Nur77和pT143-Nur77定位在M期的中心体。这提示了被CDK1磷酸化的pT143-Nur77参与乳腺肿瘤细胞增殖。因此,我们用XS606处理乳腺癌细胞系以及MMTV-PyMT小鼠乳腺癌原代细胞发现该化合物能使肿瘤细胞阻滞在M期随后诱导细胞凋亡。最后我们用MMTV-PyMT乳腺癌小鼠模型,在动物水平上验证表明XS606具有良好的抑制乳腺癌肿瘤生长的活性,并且没有明显毒副作用。综上,以Nur77为特异性靶点的雷公藤红素衍生物XS606在乳腺癌上有良好的抗癌活性,是一个具有开发潜力的抗乳腺癌药物。该研究成果同时为抗有丝分裂的肿瘤治疗研究提供了一个新的策略。