【摘 要】
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中药活性成分姜黄素（curcumin,Cr）和槲皮素（quercetin,QT）都具有显著的抗炎,抗氧化,清除自由基等多种药理作用。为拓宽中药有效成分的应用范围,增加注射、吸入、植入等给药方式,以制备制剂中间体。基于可生物降解材料聚乳酸（polylactic acid,PLA）,药用辅料聚丙烯酸树脂（polyacrylic resin,PAR）在载体领域的研究与应用,本课题利用静电喷雾技术探索特殊
【基金项目】
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陕西省科技厅重点研发计划项目（2020SF-423,2020FP-029和2021SF-339）；
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中药活性成分姜黄素（curcumin,Cr）和槲皮素（quercetin,QT）都具有显著的抗炎,抗氧化,清除自由基等多种药理作用。为拓宽中药有效成分的应用范围,增加注射、吸入、植入等给药方式,以制备制剂中间体。基于可生物降解材料聚乳酸（polylactic acid,PLA）,药用辅料聚丙烯酸树脂（polyacrylic resin,PAR）在载体领域的研究与应用,本课题利用静电喷雾技术探索特殊形貌微粒的制备,通过磷脂对微粒进行表面修饰,提高其细胞亲和性,构建了负载中药活性成分的不同聚合物微粒,并对微粒的各种性质进行表征与评价,主要研究内容如下:（1）通过静电喷雾法制备聚合物微粒,利用扫描电子显微镜（scanning electron microscope,SEM）表征微粒的微观形貌,确定 PLA（Mn=60000 Da）和PAR Ⅳ作为制备微粒的聚合物。根据所得微粒的宏观状态和微观形貌,以及电喷溶液的溶剂组成,获得如下三种微粒:当PLA微粒的质量浓度为1%,溶剂体系为三氯甲烷（Chloroform,CFM）和二甲基亚砜（Dimethyl sulfoxide,DMSO）（CFM:DMSO=9.4:0.6）时,微粒中空,具有薄壳状且球形形态良好;当PAR Ⅳ微粒的质量浓度为4%,溶剂体系为纯CFM时,微粒侧面凹陷;当PAR Ⅳ微粒的质量浓度为5%,溶剂体系为CFM,N,N-二甲基甲酰胺（N,N-dimethylformamide,DMF）和无水乙醇（Ethanol,EtOH）（CFM:DMF:EtOH=9:0.5:0.5）时,微粒表面多孔,外形为圆片状,且粒径最小,集中分布在1.2-3.0 μm。结果显示PLA微粒出现的中空,凹陷及二级纳米孔结构主要依赖于高沸点非溶剂DMSO的加入;5%的质量浓度赋予PAR Ⅳ微粒最小且最集中的粒径范围。另外,水接触角测试结果说明微粒的润湿性主要取决于聚合物本身的性质。（2）通过静电吸附法,利用甘油磷酸钠对微粒进行表面修饰使其带正电荷,与磷脂分子头部所带电荷相吸引,在微粒表面形成脂质涂层,制备负载Cr/QT的载药微粒。X-射线衍射仪（X-ray diffraction,XRD）表征对应的结晶峰和非结晶宽峰,傅里叶变换红外光谱（Fourier transform infrared spectroscopy,FTIR）表征对应的官能团,X-射线光电子能谱（X-ray photoelectron spectroscopy,XPS）确定修饰前后微粒中P和Na的含量,以上结果均说明两步修饰成功;同样采用XRD和FTIR确定中药活性成分Cr和 QT 被负载,差示扫描量热法（differential scanning calorimetry,DSC）证明部分药物以结晶形存在于微粒中;相较于普通的PLA微球,中空多孔的PLA微粒形成了薄壳状药物释放系统,在体外释放过程中表现出非常平缓的释放趋势。（3）体外细胞毒性实验分别评估空白未修饰微粒,甘油磷酸钠修饰微粒,磷脂涂层微粒以及载药微粒对小鼠成纤维细胞L929（NCTC clone 929,L929 cells）和人脐静脉内皮细胞（human umbilical vein endothelial cells,HUVECs）的增殖活性。结果证实三种微粒对L929 cells均无毒性;对HUVECs的影响一定程度上取决于微粒形貌和表面修饰行为,载药后的PARⅣ微粒表现出抑制作用。另外,静电吸附式载药和混合喷雾式载药对L929 cells也无任何毒性,且随着药物负载浓度的增大,表现出良好的促进增殖效果。针对静电吸附式载药,低浓度载药组能够促进HUVECs的增殖;混合喷雾式载药微粒则对HUVECs的增殖活性表现出先促进后抑制的趋势,且中间浓度组表现出非常显著的增殖效果。本研究基于聚合物PLA和PAR Ⅳ构建了负载Cr-QT的静电喷雾微粒,利用静电吸附的方式对微粒表面进行特异性修饰,形成脂质涂装微粒,采用SEM,FTIR,XPS,XRD等多种表征手段确定微粒的各种特性,体外释放行为确定Cr和QT在聚合物微粒中的具备长期释放的潜力,体外细胞毒性评估结果说明微粒对L929 cells无毒性,对HUVECs活性的影响和微粒的形貌及修饰过程有关。
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