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目的通过观察胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂艾塞那肽(Exendin-4)对糖耐量减低大鼠心肌细胞葡萄糖转运蛋白4 (Glucose Transporte4,GLUT-4)表达及胰岛素敏感指数(ISI)的变化,并进行GLUT-4与ISI的相关性分析,探讨GLP-1受体激动剂对糖耐量减低大鼠心肌细胞GLUT-4表达的作用。方法48只4～5周龄(150g～180g)清洁雄性Wistar大鼠,购于山西省中医研究所。适应性喂养1周后(5只/笼),随机分为A组(n=16)和B组(n=32),A组常规饲料喂养(13.4kJ/g,其中脂肪提供热量占10.2%,蛋白质占23.3%,碳水化合物占66.5%)；B组高糖高脂饲料喂养(21.8kJ/g,其中脂肪提供热量占56.0%,蛋白质占7.0%,碳水化合物占37.0%)。均自由饮水,室温控制在18-22℃,相对湿度30%-70%。两组大鼠每日早晚各投食一次,每日每只大鼠的投食量为其体重的3%。同组动物体重相差小于10%,各组间动物体重相差小于5%。12周时,行口服葡萄糖耐量试验(OGTT):禁食8h后,鼠尾采血用快速血糖仪测空腹血糖(FBG),以50%葡萄糖注射液2g/kg灌胃,2h后再次鼠尾采血测餐后2h血糖(2hPG)。以7.8mmol/L≤2hPG<11.1mmol/L并持续一周以上为IGT造模成功。A组大鼠血糖均在正常范围内,设为糖耐量正常对照组(NGT组,n=16)。B组成模28只,成模率为87.5%。将B组随机分为糖耐量减低对照组(IGT组,n=14),Exendin-4干预组(Ex组,n=14),随机抽取大鼠NGT组8只、IGT组7只、Ex组7只,分别称重,行OGTT试验：禁食8h后,鼠尾采血用快速血糖仪测FBG,以50%葡萄糖注射液2g/kg灌胃,2h后再次鼠尾采血测2hPG。次日禁食12-14h后用5%水合氯醛0.6ml/100g腹腔注射麻醉大鼠,腹主静脉取血.,血标本迅速离心留取血清用化学发光法检测空腹血浆胰岛素(FIN)水平,计算胰岛素敏感指数,取血后迅速取出心脏,用冰肝素生理盐水冲洗干净并用滤纸吸干水分后取心尖部组织,用于行实时荧光定量PCR技术检测心肌细胞GLUT-4mRNA的表达。其余心室部分迅速投入液氮中,冻透后储存于-70℃冰箱。剩余大鼠,NGT组继续常规饲料喂养,IGT组、Ex组均继续高糖高脂饲料喂养,自由饮水。Ex组给予Exendin-4(礼来公司提供)5ug/kg腹部皮下注射,每日两次,NGT组与IGT组均给予等体积生理盐水皮下注射。于干预第4周时,称重,测FBG、2hPG。次日麻醉大鼠,腹主静脉取血检测FIN水平,计算ISI,迅速取出心脏,实时荧光定.量PCR技术检测心肌GLUT-4mRNA的表达。所有计量资料以均数±标准差(x±s)表示,采用SPSS17.0统计软件,各组间比较采用单因素方差分析(ANOVA),LSD检验,以P≤0.05为差异有统计学意义。结果1.各组大鼠临床指标比较：干预前,与NGT组比较,IGT组、Ex组大鼠的体重均升高(542.91±36.23vs.614.32±40.43)(542.91±36.23 vs.620.50±43.34)差异均有统计学意义(均P<0.05)。FBG水平均升高(5.43±0.53 vs.6.07±0.43)(5.43±0.53 vs.6.06±0.32)差异均有统计学意义(均P<0.05),2hPG水平均升高(6.22±0.91 vs.9.81±0.90)(6.22±0.91 vs.9.62±1.02)差异均有统计学意义(均P<0.05)。与IGT组比较,Ex组大鼠的体重升高(614.32±40.43vs.620.50±43.34)但差异无统计学意义(P>0.05)。FBG水平降低(6.07±0.43 vs.6.06±0.32)差异均无统计学意义(p>0.05),2hPG水平降低(9.81±0.90vs.9.62±1.02)差异亦无统计学意义(p>0.05).Exendin-4干预4周后,与IGT组比较,Ex组大鼠体重、FBG.2hPG水平均降低(636.21±37.95 vs.555.95±52.00)(6.95±0.67 vs.5.39±0.42)(10.06±0.85vs.6.76±1.61)差异有统计学意义(均P<0.05)。与干预前Ex组比较均降低(620.50±43.34 vs.555.95±52.00)(6.06±0.32 vs.5.39±0.42)(9.62±1.02 vs. 6.76±1.61)差异有统计学意义(均P<0.05)。与NGT组比较均升高(533.89±44.08vs.555.95±52.00)(5.25±0.34 vs.5.39±0.42)(6.45±1.47vs.6.76±1.61)但差异无统计学意义(P>0.05)。2.各组大鼠FIN及ISI的比较：干预前,与NGT组比较,IGT组、Ex组大鼠FIN水平均升高(8.65±1.48 vs.16.95±2.12)(8.65±1.48 vs.16.10±1.98)差异均有统计学意义(均P<0.05)。ISI均降低(—3.83±0.19 vs.—4.62±0.14)(一3.83±0.19vs.-4.58±0.45)差异均有统计学意义(均P<0.05)。与IGT组比较,Ex组大鼠FIN水平降低(16.95±2.12vs.16.10±1.98)但差异无统计学意义(P)>0.05),ISI均升高(-4.62±0.14vs.-4.58±0.45)差异亦无统计学意义(P>0.05).Exendin-4干预4周后,与IGT组比较,Ex组大鼠FIN水平均降低(20.24±1.88vs. 10.91±1.41)差异有统计学意义(P<0.05),ISI均升高(-4.94±0.07vs.-4.06±0.15)差异有统计学意义(P<0.05)。与干预前Ex组比较FIN水平亦降低(16.10±1.98 vs. 10.91±1.41)差异有统计学意义(P<0.05),ISI亦升高(-4.58±0.145vs.-4.06±0.15)差异有统计学意义(P<0.05)。与NGT组比较FIN水平均升高(7.65±0.76 vs. 10.91±1.41)差异有统计学意义(P<0.05),ISI均降低(-3.69±0.12vs.-4.06±0.15)差异有统计学意义(P<0.05)。3.各组大鼠心肌细胞GLUT-4蛋白mRNA表达的比较：干预前,与NGT组比较,IGT组、Ex组,心肌组织GLUT-4表达水平均降低(1.13±0.18vs.0.64±0.08)(1.13±0.18 vs.0.65±0.21)差异有统计学意义(均P<0.05)。与IGT组比较,Ex组GLUT-4表达水平无变化(0.64±0.08 vs.0.65±0.21)(P>0.05)。Exendin-4干预4周后,与IGT组和干预前Ex组比较,Ex组心肌组织GLUT-4表达水平均升高(0.58±0.32vs. 0.99±0.17)(0.65±0.21vs.0.99±0.17)差异有统计学意义(均P<0.05)。与NGT组比较,Ex组心肌组织GLUT-4表达降低(1.01±0.05vs.0.99±0.17)差异无统计学意义(P>0.05)。结论1.糖耐量减低阶段已经存在胰岛素敏感性下降,胰岛素抵抗；同时存在心肌组织GLUT-4表达下降,出现心肌组织葡萄糖摄取障碍。2.心肌组织GLUT-4表达下降时,机体出现胰岛素抵抗。3.GLP-1受体激动剂Exendin-4在降低血糖的同时可增加糖耐量减低大鼠心肌组织中GLUT-4的表达,改善糖耐量减低大鼠的胰岛素敏感性。