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实验室合成的吖啶酮类衍生物8a对CCRF-CEM白血病细胞表现出良好的抗肿瘤效果,但对于它的抗肿瘤作用机制仍不清楚。本研究利用组学手段,研究吖啶酮衍生物对CCRF-CEM的作用,从而揭示8a的抗肿瘤分子机制。首先,代谢组学结果表明8a引起23种显著性差异的代谢物涉及5条代谢途径。其中在谷胱甘肽代谢通路中,8a引起还原型谷胱甘肽的降低和L-半胱氨酸-甘氨酸和谷氨酸的显著升高;在甘油磷脂代谢通路中,细胞膜主要成分甘油磷脂明显升高而溶血卵磷脂明显降低。此外,还发现8a引起ROS和脂质过氧化的副产物MDA水平均明显升高,并伴随有线粒体膜电位的降低,细胞色素C的释放和Caspase-3的激活,最终导致了细胞的凋亡。其次,蛋白质组学结果表明8a影响了很多的细胞通路:包括染色体组装,能量代谢,DNA损伤,氧化应激和凋亡途径。通过PKM-2验证组学研究中的蛋白表达变化。此外,8a不仅抑制了HEX和PFK-1的蛋白表达,也显著降低了乳酸的生成量。这些都证明糖酵解过程被8a显著抑制。升高的XRCC6和降低的组蛋白也表明DNA损伤可能发生在8a作用的细胞中,而这些假设通过升高的γ-H2AX被证明。分子对接表明8a和DNA的相互作用方式包括3种氢键和4种π–π相互作用,从而引起了DNA的损伤。第三,全细胞的糖组学分析一共鉴定出135种不同结构的N糖和83种不同组成的N糖,其中有7种高甘露糖型的N糖在8a的刺激下呈现明显降低的趋势。细胞膜部分的糖组学分析一共鉴定出360种不同结构的N糖和203种不同组成的N糖,其中一共有42种N糖在8a刺激前后呈现显著性差异变化,这包括12种高甘露型,4种非修饰的复合/杂合型,9种岩藻糖型和9种唾液酸型N糖。相比起全细胞裂解液来说,细胞膜部分能更敏感的监控吖啶酮药物刺激下的糖基化变化。而这所有的糖基化变化被表明是和8a抑制了负责催化糖链转移的酶DDOST有关。综上所述,8a可能是通过下面多种机制来引发肿瘤细胞的死亡:氧化应激调节的凋亡,能量途径的紊乱,DNA的损伤等等。综合以上多种组学手段的研究,不仅对8a的抗肿瘤作用机理提供了新颖的见解,也有助于加快8a结构的进一步优化。