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目的：
对山西省儿童医院就诊的43例甲基丙二酸血症患儿的临床特征进行总结并分析患者基因突变类型，为其临床诊断与治疗提供参考，以提高对该病的认识。
方法：
收集2013年1月至2019年12月于山西省儿童医院就诊的43例甲基丙二酸病人，回顾性分析其临床资料(起病年龄、首发症状、辅助检查、基因结果等)，随访其治疗效果，收集相关数据，进行统计分析。
结果：
1.起病时间及家族史
43例患儿中，男性19例，女性24例；43例患儿起病年龄为生后第10天至13岁，好发年龄集中在0～1岁；其中早发型(1岁前起病)33例、晚发型(1岁后起病)10例；足月儿38例，早产儿4例，过期产儿1例；2例患儿有同胞死亡病史(具体死因不详)。
2.临床表现
3例患儿以呼吸系统临床表现首发，表现为气促、呼吸困难；2例患儿以血液系统临床表现首发，表现为面色苍白；6例患儿以消化系统临床表现首发，表现为反复呕吐；25例以神经系统临床表现首发，表现为精神、反应差(9例)、智力及运动发育迟滞(14例)、抽搐(2例)等；7例为新筛时发现，首发时无明显临床症状。患儿发病同时可合并抽搐、营养不良、癫痫、代谢性酸中毒等，部分患儿急性发病期于发热、感染之后出现间断抽搐、反复呕吐、嗜睡等表现，常常伴有咳嗽、呼吸困难等。
3.实验室检查
(1)血常规：17例患儿血常规提示贫血：其中2例重度贫血，8例中度贫血，5例轻度贫血，2例巨幼贫血；2例三系减少；4例血小板减少；3例低蛋白血症；3例粒细胞减少。(2)血气及电解质：代谢性酸中毒12例，呼吸性酸中毒1例，呼吸性碱中毒5例，代谢性碱中毒1例，电解质异常14例(低钠血症7例，低钾血症7例，高钾血症2例，低氯血症1例，高钠血症1例，低钙血症2例)。(3)血生化：心肌酶异常13例，高血氨7例，肝功能异常9例，高乳酸11例，肾功能异常2例，高丙酮酸7例。(4)超声学检查：11例行心脏超声，其中1例合并肺动脉高压，9例合并卵圆孔未闭，2例合并三尖瓣关闭不全伴轻度返流，1例合并房间隔缺损，1例合并左室腱索发育异常。(5)脑电图：8例行脑电图，其中3例为正常脑电图、5例异常脑电图(4例可见慢波发放、3例可见尖波、1例可见棘慢波、1例EEG成熟延迟，监测到醒-睡各期频繁右侧中颞区起源的部分继发全身性发作、1例闭眼IPS诱发PPR)；(6)其他检查：4例合并甲状腺功能异常。1例行头颅B超示：双侧脑室内出血。1例行胸片示：右胸壁高密度影，考虑骨软骨瘤(肋骨)。
4.影像学检查
22例行头颅影像学检查，其中9例额顶叶白质缺血灶(T1W1信号偏低，T2W2信号偏高)；10例脑外间隙增宽；脑池扩张9例；3例苍白球异常信号；5例双侧脑沟增宽；4例脑室旁白质软化可能；髓鞘化落后6例，硬膜下积液3例；脑积水3例；弥漫性脑萎缩2例；1例左侧大脑前动脉显示不良，右侧静脉窦优势型；脑发育迟缓2例；1例第五、第六脑室形成；1例双侧脑室前角及体前部室管膜下囊肿；1例蛛网膜囊肿。
5.基因检测结果
19例患儿进行了基因检测，其中4例MMUT基因存在两处复合杂合突变，1例染色体缺失，11例MMACHC基因存在两处突变(7例杂合，4例纯合)，2例患儿为1处基因杂合突变(1例为CD320基因突变，来源于父亲，母亲为野生型；1例为ABCD4基因突变，来源于父亲，母亲为野生型)，1例未见明显基因突变。19例MMA患儿中15例检测到2个突变，2例检测到1个突变，等位基因突变检出率为89.5％(17/19)。突变类型为移码突变、无义突变等，其中以无义突变为主，检出率为39.5％(15/38)。17种突变已有报道，其c.609G＞A(4例纯合突变，5例杂合突变)、c.658_660delAAG(2例复合杂合突变)、c.567dupT(2例复合杂合突变)较为常见，突变频率分别为34.2％(13/38)、5.3％(2/38)、5.3％(2/38)。此外，3种突变尚未见报道，分别为c.699_700insT、c.1084-10(IVS5)A＞G和c.485_487del。
6.统计结果
对合并型MMA和单纯型MMA各首发症状比较进行Wilcoxon秩和检验，发现两者各首发症状差异均无统计学意义(P＞0.05)；单纯型MMA较合并型MMA更易出现代谢危象，两者比较差异有统计学意义(P＜0.05)，但其他临床表现(嗜睡、抽搐、贫血、发热、肌张力低、咳嗽、黄疸等)两者差异均无统计学意义(P＞0.05)；对合并型MMA和单纯型MMA实验室相关指标比较分析，发现两者的代谢性酸中毒、高血氨症、高乳酸血症、呼吸性碱中毒、低钠、高丙酮酸血症、低钾实验室指标，差异有统计学意义，P值均小于0.05，表明单纯型MMA较合并型MMA更易发生代谢性酸中毒、呼吸性碱中毒，出现高血氨症、高乳酸血症、高丙酮酸血症代谢紊乱；发生电解质紊乱(低Na、低K)；两者其他实验室指标(贫血、血小板减少、三系减少、低蛋白血症、粒细胞减少、高钠、高钾、代谢性碱中毒等)比较差异均无统计学意义(p＞0.05)。对行头颅影像学检查的合并型MMA与单纯型MMA患儿进行比较，经Wilcoxon秩和检验分析，发现两者的额顶叶白质缺血灶、脑池扩张、双侧额顶叶脑沟增宽、脑外间隙增宽、苍白球异常信号、髓鞘化落后、脑室旁白质软化、硬膜下积液、脑萎缩、脑积水等头颅影像学结果，差异均无统计学意义(p＞0.05)。
7.诊治及随访
43例患儿诊断明确后中4例失访，3例放弃治疗后死亡，34例接受维生素B12、左卡尼汀、甜菜碱或特殊饮食等治疗后临床症状改善，但遗留轻-重度运动及智力发育落后，7例新筛发现的患者后期随访发现2例生长发育基本正常。
结论：
1.甲基丙二酸血症临床表现各不相同，缺乏特异性，首发表现为智力及运动发育落后、面色苍白、反复呕吐、抽搐等，新生儿筛查可以早期发现无症状患儿。
2.甲基丙二酸血症易出现精神运动发育异常、抽搐、肌张力异常等代谢性脑病表现，严重者发生昏迷甚至死亡。
3.单纯型MMA较合并型MMA更易出现代谢危象，实验室相关指标更易出现代谢紊乱(如代谢性酸中毒、高血氨症、低钾、高乳酸血症、低钠、高丙酮酸血症等)。
4.本研究中基因检测结果显示MMA患儿以合并型为主，其中cb1C型为主要表型；单纯型MMA均为MUT型;同时报道了3个新发突变，丰富了基因突变图谱。
5.MMA患者的预后主要由基因突变类型、发病早晚及治疗的依从性等因素共同决定。
对山西省儿童医院就诊的43例甲基丙二酸血症患儿的临床特征进行总结并分析患者基因突变类型，为其临床诊断与治疗提供参考，以提高对该病的认识。
方法：
收集2013年1月至2019年12月于山西省儿童医院就诊的43例甲基丙二酸病人，回顾性分析其临床资料(起病年龄、首发症状、辅助检查、基因结果等)，随访其治疗效果，收集相关数据，进行统计分析。
结果：
1.起病时间及家族史
43例患儿中，男性19例，女性24例；43例患儿起病年龄为生后第10天至13岁，好发年龄集中在0～1岁；其中早发型(1岁前起病)33例、晚发型(1岁后起病)10例；足月儿38例，早产儿4例，过期产儿1例；2例患儿有同胞死亡病史(具体死因不详)。
2.临床表现
3例患儿以呼吸系统临床表现首发，表现为气促、呼吸困难；2例患儿以血液系统临床表现首发，表现为面色苍白；6例患儿以消化系统临床表现首发，表现为反复呕吐；25例以神经系统临床表现首发，表现为精神、反应差(9例)、智力及运动发育迟滞(14例)、抽搐(2例)等；7例为新筛时发现，首发时无明显临床症状。患儿发病同时可合并抽搐、营养不良、癫痫、代谢性酸中毒等，部分患儿急性发病期于发热、感染之后出现间断抽搐、反复呕吐、嗜睡等表现，常常伴有咳嗽、呼吸困难等。
3.实验室检查
(1)血常规：17例患儿血常规提示贫血：其中2例重度贫血，8例中度贫血，5例轻度贫血，2例巨幼贫血；2例三系减少；4例血小板减少；3例低蛋白血症；3例粒细胞减少。(2)血气及电解质：代谢性酸中毒12例，呼吸性酸中毒1例，呼吸性碱中毒5例，代谢性碱中毒1例，电解质异常14例(低钠血症7例，低钾血症7例，高钾血症2例，低氯血症1例，高钠血症1例，低钙血症2例)。(3)血生化：心肌酶异常13例，高血氨7例，肝功能异常9例，高乳酸11例，肾功能异常2例，高丙酮酸7例。(4)超声学检查：11例行心脏超声，其中1例合并肺动脉高压，9例合并卵圆孔未闭，2例合并三尖瓣关闭不全伴轻度返流，1例合并房间隔缺损，1例合并左室腱索发育异常。(5)脑电图：8例行脑电图，其中3例为正常脑电图、5例异常脑电图(4例可见慢波发放、3例可见尖波、1例可见棘慢波、1例EEG成熟延迟，监测到醒-睡各期频繁右侧中颞区起源的部分继发全身性发作、1例闭眼IPS诱发PPR)；(6)其他检查：4例合并甲状腺功能异常。1例行头颅B超示：双侧脑室内出血。1例行胸片示：右胸壁高密度影，考虑骨软骨瘤(肋骨)。
4.影像学检查
22例行头颅影像学检查，其中9例额顶叶白质缺血灶(T1W1信号偏低，T2W2信号偏高)；10例脑外间隙增宽；脑池扩张9例；3例苍白球异常信号；5例双侧脑沟增宽；4例脑室旁白质软化可能；髓鞘化落后6例，硬膜下积液3例；脑积水3例；弥漫性脑萎缩2例；1例左侧大脑前动脉显示不良，右侧静脉窦优势型；脑发育迟缓2例；1例第五、第六脑室形成；1例双侧脑室前角及体前部室管膜下囊肿；1例蛛网膜囊肿。
5.基因检测结果
19例患儿进行了基因检测，其中4例MMUT基因存在两处复合杂合突变，1例染色体缺失，11例MMACHC基因存在两处突变(7例杂合，4例纯合)，2例患儿为1处基因杂合突变(1例为CD320基因突变，来源于父亲，母亲为野生型；1例为ABCD4基因突变，来源于父亲，母亲为野生型)，1例未见明显基因突变。19例MMA患儿中15例检测到2个突变，2例检测到1个突变，等位基因突变检出率为89.5％(17/19)。突变类型为移码突变、无义突变等，其中以无义突变为主，检出率为39.5％(15/38)。17种突变已有报道，其c.609G＞A(4例纯合突变，5例杂合突变)、c.658_660delAAG(2例复合杂合突变)、c.567dupT(2例复合杂合突变)较为常见，突变频率分别为34.2％(13/38)、5.3％(2/38)、5.3％(2/38)。此外，3种突变尚未见报道，分别为c.699_700insT、c.1084-10(IVS5)A＞G和c.485_487del。
6.统计结果
对合并型MMA和单纯型MMA各首发症状比较进行Wilcoxon秩和检验，发现两者各首发症状差异均无统计学意义(P＞0.05)；单纯型MMA较合并型MMA更易出现代谢危象，两者比较差异有统计学意义(P＜0.05)，但其他临床表现(嗜睡、抽搐、贫血、发热、肌张力低、咳嗽、黄疸等)两者差异均无统计学意义(P＞0.05)；对合并型MMA和单纯型MMA实验室相关指标比较分析，发现两者的代谢性酸中毒、高血氨症、高乳酸血症、呼吸性碱中毒、低钠、高丙酮酸血症、低钾实验室指标，差异有统计学意义，P值均小于0.05，表明单纯型MMA较合并型MMA更易发生代谢性酸中毒、呼吸性碱中毒，出现高血氨症、高乳酸血症、高丙酮酸血症代谢紊乱；发生电解质紊乱(低Na、低K)；两者其他实验室指标(贫血、血小板减少、三系减少、低蛋白血症、粒细胞减少、高钠、高钾、代谢性碱中毒等)比较差异均无统计学意义(p＞0.05)。对行头颅影像学检查的合并型MMA与单纯型MMA患儿进行比较，经Wilcoxon秩和检验分析，发现两者的额顶叶白质缺血灶、脑池扩张、双侧额顶叶脑沟增宽、脑外间隙增宽、苍白球异常信号、髓鞘化落后、脑室旁白质软化、硬膜下积液、脑萎缩、脑积水等头颅影像学结果，差异均无统计学意义(p＞0.05)。
7.诊治及随访
43例患儿诊断明确后中4例失访，3例放弃治疗后死亡，34例接受维生素B12、左卡尼汀、甜菜碱或特殊饮食等治疗后临床症状改善，但遗留轻-重度运动及智力发育落后，7例新筛发现的患者后期随访发现2例生长发育基本正常。
结论：
1.甲基丙二酸血症临床表现各不相同，缺乏特异性，首发表现为智力及运动发育落后、面色苍白、反复呕吐、抽搐等，新生儿筛查可以早期发现无症状患儿。
2.甲基丙二酸血症易出现精神运动发育异常、抽搐、肌张力异常等代谢性脑病表现，严重者发生昏迷甚至死亡。
3.单纯型MMA较合并型MMA更易出现代谢危象，实验室相关指标更易出现代谢紊乱(如代谢性酸中毒、高血氨症、低钾、高乳酸血症、低钠、高丙酮酸血症等)。
4.本研究中基因检测结果显示MMA患儿以合并型为主，其中cb1C型为主要表型；单纯型MMA均为MUT型;同时报道了3个新发突变，丰富了基因突变图谱。
5.MMA患者的预后主要由基因突变类型、发病早晚及治疗的依从性等因素共同决定。