动脉粥样硬化斑块的发展涉及几个重要的生理病理因素,包括脂质沉积、炎性反应、血管新生以及渗漏性血管导致的斑块内出血。这些因素相互作用,对斑块微环境以及斑块的易损性发展有着重要的影响。在此,本文首次提出囊括多个斑块微环境变化过程的耦合数学模型,定量评价血管新生和斑块内出血在动脉粥样硬化易损斑块形成发展中的作用。此耦合数学模型主要包括三个子模型,分别是斑块发展模型、新生血管模型和斑块内出血模型。其中,斑块发展模型涉及三种关键细胞(内皮细胞、巨噬细胞和平滑肌细胞)和三种关键化学物质(血管内皮生长因子、基质金属蛋白酶和细胞外基质),均由反应-扩散偏微分方程描述。新生血管模型采用连续-离散混合数值模拟的方法,将内皮细胞从外膜滋养管向内膜的增殖和迁移过程离散化。在新生血管上的微循环血流动力学计算中耦合了血管内、间质和跨血管壁流动,并根据透过渗漏血管壁的跨壁流动以及组织间质液的扩散和对流,将间质区域内的血浆浓度定义为斑块内出血。模拟结果显示了动脉粥样硬化斑块易损性发展过程中出现的一系列病理生理现象,包括坏死核心扩大、炎症加重、肩部微血管高密度、新生毛细血管壁的跨壁血流和斑块内出血。通过改变模型中的特定参数进行模拟实验,发现斑块内出血可以导致坏死核心增大和纤维帽变薄,以此显著加快斑块的易损性发展,这证明了斑块内出血在斑块易损化过程中的关键作用。另外,微血管密度和血管通透性系数的降低可以显著减少斑块内出血,从而减缓斑块易损化过程。在上述模型的基础上,本文进一步考虑斑块内脂质和炎性微环境,提出了一个耦合脂质沉积、单核/巨噬细胞募集和血管新生的多物理量数学模型,研究动脉粥样硬化斑块内各组分的动态发展变化。模型利用联立的反应-扩散方程组对斑块微环境中的细胞和非细胞成分的时间演化及相互耦合作用进行了定量评价。模拟结果与高分辨磁共振影像和病理组织学数据进行定性比较,显示出较好的一致性。通过比较有/无血管新生的模型,本研究发现新生血管在动脉粥样硬化斑块病变中对氧化低密度脂蛋白和巨噬细胞的积聚具有重要作用。这些影响作用继而促进了斑块内脂质核心和炎性微环境的形成,导致斑块向易损化发展。本文工作创新性地利用数学建模和数值模拟的方法,定量研究了斑块易损性发展过程中微环境各因素的相互作用,及其推动斑块进程变化的病理机理。本文提出的模型可作为研究斑块发展病理机制的理论平台,为设计并优化易损斑块的治疗方案(如降脂或靶向疗法)提供一定的参考数据。