【摘 要】
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目的:本研究采用水热法合成了一种水溶性较好的超顺磁性纳米分子影像探针（Fe3O4-PEG/PAM@HA）。该探针具有MRI成像和载药双功能,拥有较好磁共振成像效果的同时兼具治疗的效果。方法:以硫酸铁为铁源,聚丙烯酰胺和聚乙二醇为表面活性剂,于高压反应釜制备得到水溶性较好的Fe3O4-PEG/PAM纳米粒子。并通过物理包覆将透明质酸（HA）包裹于其表面,得到具有肿瘤靶向能力的超顺磁性纳米分子影像探针
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目的:本研究采用水热法合成了一种水溶性较好的超顺磁性纳米分子影像探针（Fe3O4-PEG/PAM@HA）。该探针具有MRI成像和载药双功能,拥有较好磁共振成像效果的同时兼具治疗的效果。方法:以硫酸铁为铁源,聚丙烯酰胺和聚乙二醇为表面活性剂,于高压反应釜制备得到水溶性较好的Fe3O4-PEG/PAM纳米粒子。并通过物理包覆将透明质酸（HA）包裹于其表面,得到具有肿瘤靶向能力的超顺磁性纳米分子影像探针（Fe3O4-PEG/PAM@HA）。对各组材料进行了XRD、FTIR、SEM、TG、VSM、DLS等表征,并通过体内体外实验测试纳米探针材料的生物相容性、靶向性和MRI成像能力。最后将盐酸阿霉素负载于Fe3O4-PEG/PAM@HA上进行载药、释药和肿瘤治疗研究。结果:冻干后的Fe3O4-PEG/PAM@HA材料为棕色粉状物,室温下静置1 d后未见明显沉淀。XRD确认合成物为Fe3O4。FTIR结果表明聚丙烯酰胺、聚乙二醇和透明质酸成功包裹于Fe3O4纳米粒子表面。纳米粒度仪显示Fe3O4-PEG/PAM@HA纳米粒子的水合粒径为407 nm±191.4 nm,粒径分布较窄。SEM结果表明其形貌为球形,通常由多个纳米粒子聚集成大球,直径在300 nm左右。Fe3O4-PEG/PAM@HA的磁滞曲线表明其具有超顺磁性,饱和磁化强度约为48.83 emu/g。Zeta电位仪测得Fe3O4-PEG/PAM@HA的表面所带电荷为-42.6 m V±6.72 m V。体外溶血实验结果表明,各浓度Fe3O4-PEG/PAM@HA纳米粒子均未见明显溶血现象,各组材料溶血率均低于国家标准（GB/T 16886）,具有良好的血液相容性。将各浓度的Fe3O4-PEG/PAM@HA材料与293或Hep G2细胞共培养并进行CCK8细胞毒性测试,结果显示,各组材料均未见明显的细胞毒性。细胞体外摄取实验表明,Fe3O4-PEG/PAM@HA材料可被PC12细胞摄取,材料与细胞共培养1 d后细胞状态良好,光镜下未见形态异常或坏死/凋亡征象。荧光图片以及流式细胞仪结果均表明Fe3O4-PEG/PAM@HA@DOX相比Fe3O4-PEG/PAM@DOX具有更高的荧光信号,表明经透明质酸修饰后,材料的靶向能力得到提高。利用MRI成像序列测得该探针的r2弛豫效能为201.97 m M-1·s-1,采用T2WI序列行荷瘤裸鼠磁共振成像实验,结果表明,小鼠肾脏、肝脏及肿瘤组织的MR信号在0-1.5 h内出现显著降低。此外,材料具有良好的肿瘤靶向性能,肿瘤区MR信号在0.5-1.5 h出现显著降低,证实了该纳米粒子对肿瘤组织具有良好的靶向性能。研究表明该材料代谢途径为肾脏和肝脏,体内的半衰期约为1.5h。载药性能研究结果显示Fe3O4-PEG/PAM@HA的载药率和包封率分别为55.91%和6.21%。72小时内载药材料在酸性条件下药物释放率为18.66%,在中性环境下释放率为12.07%,说明其具有一定的药物缓释和p H响应性能。细胞实验结果显示Fe3O4-PEG/PAM@HA@DOX纳米粒子能显著抑制肿瘤细胞生长。动物体内抗肿瘤实验结果显示,相比于未治疗的裸鼠,经Fe3O4-PEG/PAM@HA@DOX治疗10 d后的裸鼠体重能维持稳定,肿瘤体积不再进一步发展,显示该载药材料具有良好的抑制肿瘤的效果。结论:本研究利用水热法制备出具有优异水溶性、靶向能力、磁响应性和载药性能的多功能超顺磁性纳米分子影像探针（Fe3O4-PEG/PAM@HA）。探针材料具有优异的生物相容性的同时还具有优秀的肿瘤靶向能力。此外该探针的r2弛豫效能高于目前大多数已报道的及商业化的磁共振造影剂,说明其具有优异的T2WI成像性能。动物体内MRI成像实验表明,该纳米粒子具有较长的血液半衰期和肿瘤靶向能力,是一种有良好临床应用潜力的肿瘤靶向T2WI磁共振造影剂。药物负载和异体移植瘤治疗实验结果显示,本材料具有较理想的载药率、包封率以及一定的药物缓释性能和p H响应能力,动物实验显示出良好的抑制肿瘤生长的效果。综上所述,本文成功制备同时具有载药和磁共振成像能力的多功能分子影像探针,为肿瘤诊断和靶向治疗提供了新的手段。
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