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对天然醌进行抗癌及分子对接研究,以获得先导化合物和衍生合成方向。抗癌研究发现,α-董尼酮N9抗癌谱广,抑制率高,对所选癌细胞株抑制率均接近100%,但对SMMC-7721(肝癌)促凋亡作用不明显,对SMMC-7721凋亡标志物也无影响,抗癌机制非基于凋亡作用和Caspase 3途径。萘骈董尼酮N11对MCF-7(乳腺癌)抗癌活性强度为顺铂的18.3倍,且对MCF-7有显著晚期凋亡作用,对其凋亡标志物也有明显影响。同时发现醌母核上的酚羟基数或疏水芳基与抗癌活性强度具有正相关性,该药理结论也得到分子对接分析的印证。以上结论提示α-董尼酮是良好的先导物,在其呋喃环进行芳基(有酚羟基取代)骈合方式修饰,可能获得良好抗癌特性以及产生基于“凋亡作用/影响癌相关生物大分子”的抗癌机制。以黄酮类、去甲乌药碱、白藜芦醇和咖啡酸为酚源底物,通过碱催化,与2,3-二氯-1,4-萘醌进行缩合反应,产物经分离纯化,获得15个衍生物;并用MS、IR、1D/2D-NMR进行了结构解析和表征,其中测定了S4、S8的X-ray单晶衍射结构。S1、S2、S3、S5、S6、S10、S11、S12、S13、S14具有结构母核新颖性,S4、S9为取代新颖性。S1、S2、S3、S4、S5、S6、S11、S13为苯骈呋喃萘醌类(其中S2、S3、S6含有双萘醌单位),S7、S8、S9为苯甲酰萘基吲哚酮类,S10和S14为萘醌醌核苯氧基或酯基取代物,S12为萘醌骈二氧六环骈苯缩合物。本研究首次采用水氧暴露-碱催化法制备苯甲酰萘基吲哚酮类(S7、S8、S9),并获得重要中间产物(S15),最后结合文献证实了其反应机理:二氢黄酮异构化为反式査耳酮,査耳酮进一步水合、异构化,通过“retro-aldol-like”降解生成“类苯乙酮”片段,该片段与二氯萘醌-吡啶中间体反应,通过分子间环化和芳构化,最终形成产物S7、S8、S9。该完整的机理途径为首次发现。S1、S2、S3、S5、S6、S11、S12、S13、S14的制备过程无需水氧参与,按经典方法制备;S4、S10通过水氧暴露-碱催化法制备。S2、S3、S6的第二个萘醌单位仅以C-O共价键形成缩合;S5的黄酮结构部分C环进一步通过水合开环、异构化、降解,生成S4。将合成产物进行抗癌活性测定,发现苯骈呋喃萘醌类缩合物(S2、S3、S4、S5)具有良好的抗癌活性,且对正常细胞低毒,表现良好的细胞毒选择性;而苯甲酰萘基吲哚酮(S7、S8、S9)完全无抗癌活性,即苯骈董尼酮类中的呋喃环被替换为吡咯环后,抗癌活性完全消失,这提示其中的呋喃桥环可能是抗癌关键结构。将抗癌活性较好的S2、S3、S4、S5进行流式凋亡和Western Blotting实验,以HL-60和B16为检测细胞株,进行抗癌机制研究。发现各衍生物主要以晚期凋亡为主,S4、S5对细胞的凋亡作用和凋亡标志物(Caspase3/PARP)诱导切割作用要优于S3或S2,S4、S5对HL-60的抗癌机制中包含细胞凋亡机制和Caspase 3凋亡途径,拮抗HL-60特异性较好;而对黑色素瘤的抗癌作用还可能包含其他非Caspase 3途径。分子对接分析发现,S4、S5与Caspase 3(1nms)受体口袋氨基酸残基形成氢键结合为主;S2、S3主要以疏水作用与口袋结合,且具有与受体的C形口袋嵌合的凹槽。S4、S5的凋亡/caspase 3途径抗癌特性显著优于S2、S3,可见增加配体与受体的氢键结合更能提升抗癌特异性。抗癌活性优良的S3、S4、S5,其抗菌活性也远优于其它化合物,体现出“抗肿瘤抗生素”特点。