【摘 要】
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人脑是自然界中最复杂的系统并存在着不同的分区,这些分区承载着不同的脑功能,日常生活中思维和肢体活动都是通过大脑中不同的分区协作完成,研究脑分区的具体协作过程以及不同疾病对大脑的影响是人类探索大脑的重要分支。近年来在脑研究中应用复杂网络和图论分析从网络的角度对大脑进行深入探究非常流行,结合机器学习的方法,在疾病病理研究、诊断和预测中具有广阔应用前景。对于不同疾病或者不同模态数据,脑网络的构建以及分析
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人脑是自然界中最复杂的系统并存在着不同的分区,这些分区承载着不同的脑功能,日常生活中思维和肢体活动都是通过大脑中不同的分区协作完成,研究脑分区的具体协作过程以及不同疾病对大脑的影响是人类探索大脑的重要分支。近年来在脑研究中应用复杂网络和图论分析从网络的角度对大脑进行深入探究非常流行,结合机器学习的方法,在疾病病理研究、诊断和预测中具有广阔应用前景。对于不同疾病或者不同模态数据,脑网络的构建以及分析方法是有差异的,先前的研究多集中在群组网络层面以病理分析为主,而缺少个体网络研究,同时脑影像种类繁多,如何深入挖掘不同脑影像间的内在联系也是亟需解决的问题。正电子发射型计算机断层显像(Positron Emission Computed Tomography,PET)是先进的核医学领域影像检查技术,对脑部疾病尤其是阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease,AD)和轻度认知障碍(Mild cognitive impairment,MCI)的相关研究已经使用了大量的PET数据,跟踪Tau蛋白探针(AV-1451)以及淀粉样蛋白(Aβ)探针(AV-45)近几年得以研制并广泛应用为研究带来了新的方向,这两种蛋白与AD和MCI疾病有着紧密关联。AD是一种神经退行性疾病,具有不可逆的重要特征,MCI是AD的前驱且MCI是可以康复的。所以结合机器学习方法计算揭示MCI患者脑蛋白网络内部联系、病理机制量化以及辅助诊断将具有更重要的意义。介于此本文以蛋白PET图像为数据基础,脑网络为手段,对MCI患者脑蛋白网络的量化属性进行分析研究,结果揭示了脑蛋白网络的内部工作方式及发病机制,同时为计算机辅助诊断提供了重要依据。全文研究分为三个部分:第一,使用平行独立成分分析对Tau蛋白以及Aβ蛋白的脑功能子网络间相关关系进行研究。研究涵盖MCI和正常人两类人群,首先使用双样本T检验寻找每种蛋白中正常人和MCI患者差异最显著的脑功能子网络成分,然后将每种蛋白数据得到的8个差异成分两两配对进行相关性分析,最终得到两种蛋白间的一组相关性最强的差异成分,所得到的结果说明MCI中Tau蛋白和Aβ蛋白的空间分布关系,发现了利用多蛋白数据分析脑功能子网络对于疾病病理分析的重要意义。第二,Tau蛋白被认为与MCI的进程高度相关,所以我们着重分析了Tau蛋白的脑连接网络。前人的研究集中在疾病与Tau蛋白的病例分析,本文则重点研究影响疾病的可能因素(Apolipoprotein E(APOE 4)基因型和脑脊液(cerebrospinal fluid,CSF)生理指标异常)与Tau蛋白连接网络的关系。通过构建皮尔逊相关网络,计算其小世界属性、脑网络的属性(聚类系数(Cp),最短路径长度(Lp),节点中心性(HUB),模块化等)以及整个脑网络的鲁棒性等指标。网络属性的改变证实了致病因素确实对Tau蛋白脑连接网络造成了影响,并且受到损伤的脑区与人的情感、记忆以及运动功能相关。这其中APOE 4基因相比其他因素与疾病的关联是更紧密的。这些发现进一步揭示了脑蛋白连接网络在MCI病理研究中的重要价值。第三,研究脑蛋白网络对于MCI辅助诊断的贡献。首先,使用平行独立成分分析提取的感兴趣区域(Region of interest,ROI)作为特征进行分类分析,结果显示这些ROI区域对于区分MCI人群可以达到82.14%。然后,提出了一种基于多蛋白特征稀疏化的高阶脑连接量化方法,结合Aβ蛋白以及Tau蛋白特征构建高阶多蛋白特征网络连接图谱——(Multi feature higher-order protein networks,MHPN)。MHPN可以很好的将MCI患者蛋白连接网络组织异常表现出来,使用F-score特征选择方法、Linear-SVM分类器以及十折交叉验证,将网络属性作为特征进行分类,结果显示MHPN的网络属性对于MCI的识别准确率最高可以达到95.24%。本研究证实脑蛋白网络在MCI研究及辅助诊断中有着重要的价值,同时阐明了多特征的高阶蛋白网络在MCI病理学研究及计算机辅助诊断中均具有重要应用价值。
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