论文部分内容阅读
美洛昔康(Meloxicam,MLX)为最有效的非甾体抗炎药之一,临床用于治疗类风湿性关节炎、疼痛性骨关节炎和术后疼痛等,能够选择性抑制环氧合酶-2,应用效果优于吡罗昔康、双氯芬酸等抗炎药。由于美洛昔康属于BCS II类药物,溶解度较低,病人口服吸收速度慢,限制了药物的起效时间,因此,提高美洛昔康的溶解度、溶出速率,使药物能够被迅速吸收是发挥药效的关键。本文以美洛昔康为模型药物,利用Hansen溶解度参数评估美洛昔康-聚合物的可混合性,探讨聚合物的增溶作用和抑晶作用对美洛昔康的溶解度、溶出及稳定性的影响,并选择较优的载体制备美洛昔康固体分散体。本文确定了溶剂蒸发法为最佳制备方法,美洛昔康:聚合物=1:5(w/w)为最佳比例,并通过溶出确定了 PVPK30、PVP VA和SLP为较优载体。经SEM、DSC、XRD和IR等一系列表征发现,通过固体分散技术,美洛昔康以无定形态均匀分散于PVPK30、PVP VA和SLP等载体中,且与载体间存在氢键相互作用力。通过溶解度参数计算结果发现,美洛昔康与PVP K30、PVP VA和SLP的溶解度参数差值均小于7 MPa1/2,预测美洛昔康与聚合物间具有可混合性,进一步支持了以PVP K30、PVP VA和SLP为载体制备的固体分散体溶出均较好的现象;美洛昔康与三种聚合物间的可混合性顺序为PVP VA>PVP K30>SLP,其中与PVP VA可混合性最好。进一步实验研究表明,PVPVA和SLP能够长时间维持溶液的过饱和度,抑制药物在溶液中的重结晶,PVP K30的抑晶能力较差;以PVP K30和SLP为载体制备的固体分散体易出现转晶,溶出度降低,而以PVPVA为载体能够有效维持药物的无定形状态,解决固体分散体在储存过程中的老化问题。因此,确定MLX-PVP VA(1:5,w/w)为优选的美洛昔康固体分散体,初步药动学研究结果表明该固体分散体能够增加美洛昔康在大鼠体内的Cmax(3.25倍)和AUC(0-∞)(2.93倍),且达峰时间提前3 h,实现了快速的口服吸收,提高了生物利用度。将优选的固体分散体MLX-PVP VA(1:5,w/w)通过湿法制粒压制成片,比较不同批次间的样品发现,优化的处方工艺具有较好的重现性和稳定性,片重差异、硬度、脆碎度、含量均匀度、溶出度等均符合要求,且样品在高温(60℃C)条件下稳定,在高湿(RH 92.5%)条件下有略微的吸湿现象。综上所述,固体分散技术可有效增加难溶药物的溶出及生物利用度,而载体材料的选择是成功制备无定形固体分散体的关键因素。本文中,PVPVA能够有效维持美洛昔康在溶液中的过饱和度,达到“spring with parachute”效果,且在稳定性实验过程中未发生转晶现象,能较好的稳定美洛昔康的无定形态。美洛昔康固体分散体片剂的研究表明,MLX-PVPVA(1:5,w/w)可进行新型小剂量制剂研究,有望开发成新型制剂。