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核苷类抗病毒药物拉米夫定已广泛应用于慢性乙型肝炎(CHB)患者的治疗，其快速降低病毒量、改善肝功能和肝组织学的特征已为临床试验证实。但长期使用该药容易引发病毒产生针对该药的YMDD基序变异，临床可出现病毒定量反跳、谷丙转氨酶(ALT)复升或肝脏组织病理学加重甚至出现肝衰竭。本研究目的在于通过分析所选取标本的检测结果，评价PCR产物酶切分析、直接测序及克隆测序三种检测方法在YMDD变异检测中的应用价值；找寻一些YMDD变异发生的预测因素；并观察拉米夫定联合胸腺肽治疗与YMDD变异发生之间的关系，为临床用药提供一定的参考意见。 为了大样本研究YMDD变异，我们建立并优化了检测YMDD突变的错配PCR-RFLP法。应用该法结合序列分析，检测了从南方医院感染内科门诊及住院病人中选取的80例资料较完整且长期应用拉米夫定抗病毒治疗的慢性乙肝及乙肝后肝硬化病人在治疗过程中的YMDD变异发生情况，并收集所有病例的各项临床数据，加以分析，以求从中找出对于变异发生有意义的预测指标。所有病人开始拉米夫定治疗前检测YMDD变异均为阴性。结果：YMDD变异的发生率，第一年为12.5％，第二年为37.3％，第三年为83.9％，各年间发病率具有统计学差异(P＜0.05)；而男性与女性患者(第一年9.68％vs 22.2％；第二年32.5％vs54.55％)、基线ALT值高者与ALT值低者(第一年12.5％vs10.9％；第二年33.3％vs 34.3％)、基线HBeAg阴性者与HBeAg阳性者各年的总耐药率(第一年13.5％vs10.7％；第二年40.5％vs28.6％)，各组间均无统计学差异(P＞0.05)；治疗后ALT升高者所占比率在发生变异者中显著高于未发生变异者(52.2％vs5.77％，P＜0.05)。 我们还利用我科进行的一项临床药物治疗试验中的44例标本，应用该法分析了另外部分指标与YMDD变异发生的关系。结果：肝组织学分析显示G2S2组变异发生率明显高于G1S1组(24.0％vs 0，P＞0.05)；基线病毒定量高者与低者耐药率均无统计学差异(15.4％vs 16.1％，P＞0.05)；拉米夫定联用胸腺肽组与单用拉米夫定组比较，变异发生率亦无明显差异(25％vs 8.33％，P＞0.05)。 由以上结果可以得出如下结论：1．从实用性和经济角度来看，采用PCR-RFLP法进行YMDD变异筛检具有更大的意义，值得推广；2．耐药变异的发生与用药时间、治疗前肝组织学成正相关，而与患者性别、病店线HBeAg状况及ALT水平、病毒定量水平无明显关联；3．初步结果提示：与单用拉米夫定相比，胸腺肽联用拉米夫定治疗不g朗壶少YMD变异发生；4．YMD变异发生后会5！起M水平明显升高。关键词：慢性乙型病毒性肝炎;YMDD变异;拉米夫定;聚合酶链式反应—限制性片段长度多态性;胸腺肽α1