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第一章FANCD2-DNA损伤修复途径基因单个SNP与乳腺癌发病风险的关联分析目的：分析单核泛素化FANCD2-DNA损伤修复途径乳腺癌遗传易感基因单个单核苷酸多态性与乳腺癌发病风险的关系。方法：在八个乳腺癌遗传易感基因(TP53、PTEN、NBS1、BRIP1、 PALB2、ATM、CHEK2及RAD50)中筛选48个标签SNP,在中国湖南和四川的734例女性乳腺癌患者(包括散发性乳腺癌534例和早发性及家族性乳腺癌200例)及湖南672例年龄相当的女性健康人群中利用SNPscan法对48个标签SNP进行基因分型,分别在共显性模型、显性模型及隐性模型下利用logistic回归分析计算风险比。结果：45个标签SNP成功分型,并且每个标签SNP的分型成功率大于等于98.9%。5个乳腺癌遗传易感基因(TP53、NBS1、PTEN、 BRIP1和PALB2)的13个标签SNP和乳腺癌的发病风险显著相关,其中5个标签SNPs (PTEN的rs2299941, NBS1的rs2735385、 rs6999227、rs1805812和rs10601302)尤其和散发性乳腺癌发病风险显著相关,另外5个标签SNPs (TP53的rs1042522, PTEN的rs2735343, BRIP1的rs7220719、rs16945628和rs11871753)尤其和早发性及家族性乳腺癌发病风险显著相关。在另外三个基因(RAD50, ATM及CHEK2)的所有标签SNPs中未发现有意义的位点。TP53的3个标签SNPs (rs12951053, rs1042522和rs8064946), BRIP1的3个标签SNPs (rs16945628, rs7220719和rs11871753)及PTEN的rs2735343可显著增加乳腺癌尤其是早发性及家族性乳腺癌的发病风险。NBS1的4个标签SNP (rs2735385, rs6999227, rs1805812和rs1061302), PTEN的rs2299941及PALB2的rs513313可显著降低乳腺癌尤其是散发性乳腺癌的发病风险。结论:5个单核泛素化FANCD2-DNA损伤修复途径乳腺癌遗传易感基因(TP53、NBS1、PTEN、BRIP1和PALB2)的部分标签SNPs和中国湖南及四川的乳腺癌发病风险显著相关,部分位点(rs12951053,rs1042522,rs8064946,rs16945628,rs7220719,rs11871753及rs2735343)可增加乳腺的发病风险,另一部分位点(rs2735385, rs6999227, rs1805812, rs1061302, rs2299941及rs513313)可降低乳腺癌的发病风险。大部分标签SNP位于内含子区域,其功能尚未明确,需要进一步行功能学验证。第二章乳腺癌单核泛素化FANCD2-DNA损伤修复途径8个基因的单倍型分析目的：分析8个单核泛素化FANCD2-DNA损伤修复途径乳腺癌遗传易感基因的13个单倍型结构域中单个单倍型对乳腺癌发病风险的影响。方法：在八个乳腺癌遗传易感基因(TP53、PTEN、NBS1、BRIP1、 PALB2、ATM、CHEK2及RAD50)中筛选48个标签SNP,在中国湖南和四川的734例女性乳腺癌患者(包括散发性乳腺癌534例和早发性及家族性乳腺癌200例)及湖南672例年龄相当的女性健康人群中利用SNPscan法对48个标签SNP进行基因分型,在成功分型的标签SNP中构建单倍型结构域,利用logistic回归分析计算每个单倍型的风险比。结果：45个标签SNP成功分型,并且每个标签SNP的分型成功率大于等于98.9%,在对照组8个基因成功分型的41个标签SNP基础上构建了13个单倍型结构域。3个基因(NBS1、PTEN及BRIP1)所构建的4个单倍型结构域内的7个单倍型和乳腺癌的发病风险显著相关,其中4个单倍型(NBS1block1的ATC, NBS1block2的GCCCC和GCCCT, BRIP1block2的GCT)尤其和散发性乳腺癌的发病风险显著相关,OR(95%CI)分别为1.350(1.124-1.623)、0.752(0.584-0.969)、0.803(0.649-0.993)和0.776(0.604-0.997),而仅一个单倍型(NBS1block2的GGCCT)和早发性及家族性乳腺癌发病风险显著相关(OR=1.902,95%CI=1.134-3.191)。结论：单核泛素化FANCD2-DNA损伤修复途径乳腺癌遗传易感基因NBS1、PTEN及BRIP1部分单倍型与乳腺癌尤其是散发性乳腺癌的发病风险显著相关,除了NBSl block2的GGCCT仅显著增加早发性及家族性乳腺癌的发病风险。