【摘 要】
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阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）重要的病理特征是胆碱能神经元变性和胆碱能功能减退。M1毒蕈碱乙酰胆碱受体（M1 muscarinic acetylcholine receptor,M1R）在中枢神经系统特别是海马中广泛表达,并且与高级认知功能密切相关。α-氨基-3-羟-5-甲基-4-异恶唑（α-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazole-
【基金项目】
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国家自然基金面上项目（No.81872840,81473217）；
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阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）重要的病理特征是胆碱能神经元变性和胆碱能功能减退。M1毒蕈碱乙酰胆碱受体（M1 muscarinic acetylcholine receptor,M1R）在中枢神经系统特别是海马中广泛表达,并且与高级认知功能密切相关。α-氨基-3-羟-5-甲基-4-异恶唑（α-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazole-propionate,AMPA）受体属离子型谷氨酸受体,参与调控突触可塑性及学习记忆活动。我们前期研究发现M1R的激活通过PKA-PI3K-Akt-m TOR信号通路增加AMPA受体GluA1亚基Ser845的磷酸化,从而使AMPA受体转位至细胞表面并发挥作用。M1R通常与Gαq偶联激活蛋白激酶C（protein kinase C,PKC）和Ras或异位与Gαs偶联以激活蛋白激酶A（protein kinase A,PKA）。而前期实验也发现,PKC抑制剂和Ras抑制剂均能抑制M1R增加GluA1 S845磷酸化的作用。在此,我们检测PKC和Ras是否也参与M1R诱导的GluA1亚基的上膜。除此之外,研究表明激动M1R增加m TORC1下游靶蛋白p85S6K1的磷酸化水平,且sh RNA干扰以降低p85S6K1蛋白表达能够逆转胆碱受体激动剂卡巴胆碱（carbachol,CCh）增加的GluA1 Ser845磷酸化水平和促进GluA1由胞内转位至细胞膜的作用。因此我们进一步检测p85S6K1是否参与调控认知功能。本研究以原代海马神经元、小鼠海马组织和APP/PS1鼠等为研究对象,采用western blot方法检测蛋白及其磷酸化水平、生物素表面蛋白标记法检测蛋白在细胞膜表面的动态变化;采用旷场实验、Y迷宫、Morris水迷宫等行为学实验探索p85S6K1的过表达对APP/PS1双转基因小鼠的认知功能的影响。我们的实验结果显示:1、原代海马神经元中,M1R高选择性激动剂77-LH-28-1促进GluA1由胞内转位至细胞膜,而PKC抑制剂G?6983、Ras抑制剂Salirasib可抑制77-LH-28-1的作用。2、小鼠海马组织中立体定位注射PKC抑制剂G?6983、Ras抑制剂Salirasib可抑制激动M1R所致的Akt Thr308磷酸化和mTOR Ser2448磷酸化的增加,从而抑制GluA1亚基Ser845磷酸化。3、原代海马神经元中,shRNA干扰降低p85S6K1蛋白表达逆转M1R增加GluA1 Ser845磷酸化水平和促进GluA1由胞内转位至细胞膜的作用。4、在APP/PS1双转基因小鼠中,p85S6K1的过表达可改善小鼠认知障碍。综上所述,这些结果表明PKC和Ras参与M1R介导的AMPA受体GluA1亚基的调节,并且mTOR下游信号分子p85S6K1可改善APP/PS1鼠的认知功能障碍。
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