【摘 要】
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尽管其结构相对简单,[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]嘧啶杂环具有广泛的生物活性,包括抗菌、抗病毒、抗癌等活性,这使其成为新药开发有希望的优势骨架。由于[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]嘧啶环与嘌呤结构类似,因此经常被用作嘌呤环的替代物。构建结构新颖和多样性的[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]嘧啶类化合物并研究其生物活性成为了当前的热点。通过采用药物设计策略在[1,2,4]三氮唑并[1,5-
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尽管其结构相对简单,[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]嘧啶杂环具有广泛的生物活性,包括抗菌、抗病毒、抗癌等活性,这使其成为新药开发有希望的优势骨架。由于[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]嘧啶环与嘌呤结构类似,因此经常被用作嘌呤环的替代物。构建结构新颖和多样性的[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]嘧啶类化合物并研究其生物活性成为了当前的热点。通过采用药物设计策略在[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]嘧啶骨架中引入不同的结构来丰富其化合物的新颖性和多样性,赋予其新的或者更好的生物活性,为进一步开发[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]嘧啶类药物打下了基础。本论文的工作包括以下4个方面:1、新型[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]嘧啶类DCN1-UBC12抑制剂的设计、合成及生物活性研究通过筛选我们前期建立的化合物库,我们发现了[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]嘧啶类 DCN1 抑制剂 E1（也称为 WS-291,IC50=5.82 μM）。基于 DCN1-UBC12 的晶体结构,我们运用计算机将WS-291和DCN1进行分子对接,设计合成了一系列[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]嘧啶类DCN1抑制剂E1-E44（系列Ⅰ）。其中化合物E31（也称为WS-383）能够有效阻断DCN1和UBC12之间的相互作用（IC50=11 nM）,选择性抑制cullin3/1的NEDD8修饰,并上调p21、p27和NRF2的表达量。2、新型二硫代氨基甲酸酯[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]嘧啶类DCN1-UBC12抑制剂的设计、合成及生物活性研究基于已发现的苗头化合物F1（也称为WS-493,IC50=12.23μM）,我们设计合成了一系列新型二硫代氨基甲酸酯[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]嘧啶类DCN1抑制剂F1-F55（系列Ⅱ）。其中,化合物F53（也称为WS-827）不可逆地阻断DCN1-UBC12相互作用（IC50=61 nM）。另外,WS-827能够有效且选择性地抑制cullin 3 NEDD8修饰,并提高NRF2蛋白的表达水平,而对MGC-803和KYSE70细胞中的p21、p27和CTD1蛋白质的表达几乎没有影响。3、新型[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]嘧啶类ABCB1抑制剂的设计、合成及抗肿瘤研究通过筛选内部化合物库,我们发现了苗头化合物WS-36。WS-36能够与细胞内的ABCB1蛋白结合,增强ABCB1过表达的SW620/Ad300耐药细胞对紫杉醇（PTX）的敏感性。WS-36与PTX联用能够降低PTX使用量（IC50=2.34μM）,优于PTX单用（IC50=4.23 μM）。基于化合物WS-36与ABCB1的结合模式,我们设计合成了一系列[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]嘧啶类ABCB1抑制剂G1-G50（系列Ⅲ）。其中化合物G22（也称为WS-691）在无毒浓度下能够明显降低PTX的使用量（IC50=22 nM,RF=192.25）,几乎完全逆转PTX对SW620/Ad300耐药细胞的耐药性。4、新型[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]嘧啶查尔酮类ABCB1抑制剂的设计、合成及抗肿瘤研究据报道,一些ABCB1抑制剂具有查尔酮结构,如黄酮和查尔酮等,其能够通过抑制ABCB1表现出明显的逆转耐药活性。因此,我们尝试在WS-691中引入不同种类的查耳酮,设计合成了一系列[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]嘧啶查尔酮类ABCB1抑制剂H1-H48（系列Ⅳ）。其中化合物H22（也称为WS-898）在无毒浓度下可有效且完全逆转SW620/Ad300细胞对PTX的耐药性（IC50=5 nM,RF=846）。总之,本论文共设计、合成了四个系列197个结构新颖的[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]嘧啶类化合物。其中,系列Ⅰ和系列Ⅱ中一些化合物对DCN1-UBC12表现出较强的抑制活性,丰富了 DCN1-UBC12抑制剂的结构类型,为进一步设计DCN1-UBC12抑制剂提供了新的研究思路。系列Ⅲ和系列Ⅳ中的一些化合物能够有效地逆转ABCB1过表达的SW620/Ad300耐药细胞对紫杉醇的敏感性,同样丰富了 ABCB1抑制剂的结构类型,为未来ABCB1抑制剂的设计提供新的方向。
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