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天然免疫信号通路中的模式识别受体(PRRs),可识别入侵机体的外来微生物及机体自身的一些内源性物质,将信号中转至细胞内重要的枢纽分子MyD88/TRIF/MAVS/STING/Caspase-1等进行整合,继而激活相应的转录因子IRF3/IRF7/NF-κB/AP-1以及信号转导子和转录子STAT6,激活下游靶基因(如Ⅰ型干扰素和炎症因子)的表达,促使炎症小体的组装等天然免疫反应。大多数细胞因子可进行旁分泌或自分泌并与其受体结合激活JAK-STAT信号通路,影响免疫的细胞活性、增殖与分化,进一步增强机体抵抗外界干扰的能力。 STING(也称为ERIS/MITA)是近几年发现的定位在ER上的接头分子,参与识别胞内RNA和DNA的信号通路并能强烈激活产生Ⅰ型IFN和白介素等细胞因子。我们利用STING的C端为诱饵蛋白进行一系列酵母双杂等筛选实验,发现STING能够与信号转导子和转录激活子6(Signal transduceT and activator oftranscription6,STAT6)结合。 以往的研究表明STAT6主要参与TH2偏向型免疫响应和过敏性炎症反应,但STAT6的具体作用仍然不明确。最近我们发现了一条全新的依赖于STAT6的天然免疫信号通路:病毒或胞内核酸分子能够刺激STING招募STAT6,使其第407位的丝氨酸(由TBK-1介导)和第641位的酪氨酸(不依赖于JAKs激酶)发生磷酸化;磷酸化而活化的STAT6进而发生二聚化并转移进入细胞核内特异性地诱导表达一系列参与免疫细胞归巢的靶基因。因此,STING可以通过整合不同的刺激信号来招募MAVS,STAT6和TBK1等重要的信号分子。STAT6的生理学意义突出表现在Stat6-/-老鼠对病毒感染的高度敏感性。而且与以往的报导(认为STAT6的激活仅限于特定的细胞类型)不同,由病毒介导的STAT6的活化能够在所有被测细胞类型中检测到,更进一步表明该信号通路的根本重要性。