阿霉素是临床治疗恶性肿瘤最有效的化疗药物之一,由于严重的心脏毒性,临床应用受到限制。Sirt6是沉默调节蛋白Sirtuin家族成员之一,通过NAD~+依赖的去乙酰化酶活性在调控炎症、代谢及寿命进程中发挥关键作用。虽有研究表明Sirt6对压力应激诱发的心肌肥大具有抵抗作用,但是否以及如何保护心脏,拮抗DOX诱导的心脏毒性并不清楚。本课题研究发现Sirt6转基因小鼠表现出拮抗阿霉素诱导的心脏毒性,显著提高小鼠的存活率。心肌细胞凋亡是DOX诱导心衰的重要因素之一,转录因子GATA4是维持心肌细胞存活的关键调控因子,但其在DOX应激反应早期就急剧降低。本研究发现,Sirt6过表达可明显维系心脏中GATA4蛋白水平,显著抑制心肌细胞凋亡。机制探索表明,Sirt6与GATA4蛋白相互作用,增强GATA4的乙酰化,促进GATA4与染色质的结合。抑制剂和活性位点突变等实验发现,这一过程并不依赖于Sirt6的去乙酰化酶活性。进一步研究发现,Sirt6通过招募乙酰基转移酶Tip60,促进GATA4赖氨酸328/330位点的乙酰化。阿霉素处理则破坏了这三个蛋白复合物的相互关系,降低GATA4的转录活性,致使心肌细胞凋亡。GATA4 K328/330R突变体,阻断了Sirt6/Tip60介导的乙酰化,显著抑制了GATA4的转录活性,拮抗Sirt6的心肌保护作用。总之,本研究首次揭示了Sirt6不依赖其去乙酰化酶活性激活GATA4转录因子的分子机制,发现Sirt6能够拮抗阿霉素诱导的心脏毒性、维护心脏功能,提供了临床干预心脏毒副作用的潜在靶点。