多肽药物是分子量介于小分子药物与蛋白质药物之间的一类新型的药物分子。该类药物分子相比小分子药物具有更高的活性与选择性,而且可以作用于大的蛋白质-蛋白质相互作用界面；相比蛋白质药物,多肽药物经过改造可以作用于细胞内的靶标。因此,多肽类药物分子具有广阔的应用前景。然而,多肽分子一般存在酶稳定性差和入膜性质差的缺点,无结构的多肽也会导致其活性降低甚至丧失。本文作者通过在多肽中引入非天然氨基酸单元来改进多肽分子的上述性质。主要包括以下两个方面的工作：1.α-甲基二氨基二酸应用于全碳氢构象锁定的α-螺旋订书肽的固相合成蛋白-蛋白相互作用介导了很多重要的生物过程,包括与人类疾病相关的过程,因此已经成为新一代的治疗靶标。蛋白质之间一般通过二级结构发生相互作用,而α-螺旋是最常见的蛋白质二级结构,经常出现在很多重要的蛋白-蛋白相互作用界面。因此,利用这一折叠模块来调节蛋白-蛋白相互作用是非常有潜力的。本文作者合成了一系列不同结构的全碳氢桥连的α-甲基二氨基二酸,并通过固相合成将它们引入到多肽分子中去,得到全碳氢构象锁定的α-螺旋订书肽。我们发现,全碳氢构象锁定的α-螺旋订书肽相比天然的多肽具有更稳定的二级结构和更高的蛋白酶稳定性；同时,我们还将其应用于调节癌症相关的Wnt/p-Catenin信号通路,发现其抑制Wnt信号通路的活性相比天然的多肽也得到提升。2.胱氨酸碳碳键替代物的合成新方法很多环肽类药物分子通常含有一对或多对二硫键,然而二硫键对还原性条件敏感,当含有多对二硫键时,在二硫键异构酶作用下会发生异构,导致其活性丧失。为此,人们利用生物电子等排和代谢稳定的替代物来替代环肽分子中的二硫键。本文作者发展了-种新的高效合成胱氨酸碳碳键替代物的方法。该方法利用不同保护的L-高丝氨酸溴代物之前的交叉偶联反应得到了正交保护的胱氨酸碳碳键替代物,该分子可以通过固相合成引入到多肽分子中去,得到二硫键被碳碳键替代的类似物。综上所述,本文作者发展了合成全碳氢构象锁定的α-螺旋肽的新方法,并应用于调节Wnt/p-Catenin信号通路;同时本文作者还发展了高效合成胱氨酸碳碳键替代物的新方法,能够应用于多肽中二硫键的替代。这些工作有望在多肽药物的发现中得到应用。