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β2-微球蛋白(β2-M)是一种几乎存在于所有真核细胞中的分子量为12-kDa的非糖基化蛋白,是重要的结构蛋白。在正常生理条件下,人体血液、尿液和其它体液游离的可溶性β2-M处于含量相对恒定的低水平状态,但是癌症患者血清中β2-M的浓度一般偏高,并且它可以作为生长刺激因子和细胞信号分子调控多种癌细胞的生存、增殖、浸润、转移和血管发生。鉴于此,β2-M或其参与调控的信号通路有望成为具有前景的癌症治疗新靶点。由于乳腺癌具有不同的分子分型,而不同分型的患者又有不同的治疗效果和预后结果,故β2-M可能通过不同的分子机制或信号通路来参与乳腺癌的调控。我们在ER+、PR+、HER-2+型乳腺癌细胞系BT474和ER-、PR-、HER-2+型细胞系MDA-MB-453中转染过表达载体将β2-M基因进行过表达,转染小干扰RNA将β2-M基因进行基因沉默,并用RT-PCR和Western blotting分析β2-M可能参与调控的下游基因和蛋白的表达情况,用免疫组化实验在乳腺癌组织与癌旁组织对β2-M蛋白参与调控的信号通路进行验证,结果发现:1)在两种分子分型BC细胞中,β2-M通过不同信号通路参与调控;2)ER+、PR+型BC细胞中,β2-M通过β2-M/HIF-1α/VEGF/P-SGK/Bcl-2通路参与调控,同时也通过抑制HER-2以β2-M/HER-2/P-ERK1/2/Bcl-2通路参与负向调控,不通过β2-M/HIF-1α/VEGF/P-ERK1/2/Bcl-2、β2-M/P-CREB/VEGF/P-ERK1/2/Bcl-2和β2-M/P-CREB/VEGF/P-SGK/Bcl-2通路参与调控,β2-M/HIF-1α、HIF-1α/VEGF、VEGF/P-SGK、P-SGK/Bcl-2之间具有正相关性;3)ER-、PR-型BC细胞中,β2-M是通过β2-M/HIF-1α/VEGF/P-SGK/Bcl-2和β2-M/HIF-1α/VEGF/P-ERK1/2/Bcl-2通路参与调控,并没有通过β2-M/P-CREB/VEGF/P-ERK1/2/Bcl-2、β2-M/P-CREB/VEGF/P-SGK/Bcl-2和β2-M/HER-2/P-ERK1/2/Bcl-2通路参与调控,β2-M/HIF-1α、HIF-1α/VEGF、VEGF/P-ERK1/2、VEGF/P-SGK、P-ERK1/2/Bcl-2、P-SGK/Bcl-2、β2-M/HER-2之间具有正相关性;4)在ER+、PR+、HER-2+型中,当癌组织中的β2-M表达上调,HIF-1α、VEGF、Bcl-2及P-SGK表达都上调,P-ERK1/2和P-CREB没有显著变化;在ER-、PR-、HER-2+型中,当癌组织中的β2-M表达上调,HIF-1α、VEGF、Bcl-2、P-SGR及P-ERK1/2表达都上调,P-CREB没有显著变化。综上所述,在ER+、PR+、HER-2+型BC中,β2-M通过β2-M/HIF-1α/VEGF/P-SGK/Bcl-2和β2-M/HER-2/P-ERK1/2/Bcl-2通路参与调控;在ER-、PR-、HER-2+型BC中,β2-M通过β2-M/HIF-1α/VEGF/P-SGK/Bcl-2和β2-M/HIF-1α/VEGF/P-ERK1/2/Bcl-2通路参与调控。这一结果有助于我们了解β2-M参与HER-2(+)乳腺癌调控的分子机制,为阐明乳腺癌的发生及新型治疗靶点的寻找提供理论依据。