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背景与目的:胃癌是我国常见的消化道恶性肿瘤,据2015年中国癌症统计报道,胃癌发病率及死亡率位居所有瘤种的第二位。胃癌异质性强,发病隐匿,进展迅速,5年生存率不到30%。根治性手术切除是胃癌最有效的治疗措施,但80%以上患者就医时已处于晚期,失去手术机会。近年来,随着化学药物的研发应用,手术联合化疗的临床疗效得到较多关注。研究表明术前新辅助化疗(Neoadjuvant chemotherapy,NAC)可降低肿瘤分期,提高手术R0切除率,与单纯手术相比,还可延长总生存期。PI3K-AKT-mTOR信号通路又叫磷脂肌醇3-激酶(phosphoinositide-3 kinase,PI3K)-蛋白激酶B(protein kinase B,PKB,又称AKT)-雷帕霉素靶蛋白(mechanistic target of rapamycin kinase,mTOR)信号通路,是经典的抗凋亡、促存活信号传导通路,在细胞的生长、增殖、存活、迁移等方面起着关键调控作用。在各种细胞因子的刺激下,PI3K-AKT-mTOR信号通路异常过度激活,加大下游信号的级联放大反应,在胃癌的恶性进展中发挥中心效应。mTOR信号分子是调节生长的中心环节,mTOR异常活跃会诱发恶性肿瘤形成,研究发现mTOR还可用于评价胃癌的生物学特性及预后,同时也是肿瘤治疗的靶点之一。E-cadherin钙粘蛋白是细胞粘附分子中的一个家族成员,与肿瘤转移的关系最密切。八聚体结合蛋白(Octamer-binding transcription factor 4,OCT4)过度表达也可导致不同类型肿瘤的形成和转移。既往多数研究集中在PI3K-AKT-mTOR信号通路中个别信号分子在胃癌组织中的表达情况,而该信号通路激活、反馈形式、表达上调、下调与临床特征之间的相关性尚待明确。虽然E-cadherin、OCT4蛋白表达与胃癌相关的研究多见,但与新辅助化疗有关的研究较少。胃癌患者预后差,5年生存率较低,缺乏有效评价预后的蛋白信号,本研究利用胃癌患者新辅助化疗前后组织标本中PI3K-AKT-mTOR信号通路蛋白及E-cadherin、OCT4蛋白表达量的变化评价化疗药物的客观反应率,进一步探讨新辅助化疗前后胃癌组织中PI3K-AKT-mTOR信号通路蛋白及E-cadherin、OCT4蛋白表达量的变化与胃癌患者临床表型、预后之间的关系。方法:回顾性收集郑州大学附属肿瘤医院2012年01月至2016年12月经胃镜病理诊断为胃癌,同时接受新辅助化疗方案(奥沙利铂+氟尿嘧啶类(替吉奥/卡培他滨)),≥2周期,新辅助化疗前(胃镜病理标本)、后(新辅助化疗后接受胃癌根治术切除的胃癌组织标本)病理及临床资料完整的病例,经筛选符合条件的患者40例。使用免疫组化法(SP法,即链霉菌抗生物素蛋白-过氧化物酶连结法)对新辅助化疗前后的胃癌组织标本进行PI3K-AKT-mTOR信号通路蛋白及E-cadherin、OCT4蛋白表达检测,分析新辅助化疗前、后蛋白表达水平与生存、预后的关系。结果:1.40例患者中,男性30例(30/40,75%),女性10例(10/40,25%),中位年龄59岁(45岁~75岁),经新辅助化疗,PR率为60%(24/40)。26例(26/40,65%)表现出TRG 3的肿瘤消退,无TRG4完全消退者。2.单因素分析:NAC前后PI3K-AKT-mTOR、E-cadherin、OCT4蛋白表达与胃癌组织分化程度相关,差异有统计学意义(P<0.05);除NAC前后的mTOR蛋白表达与淋巴结转移相关(P<0.05),余性别、年龄、肿瘤大小、肿瘤部位、浸润深度、有无淋巴结转移、肿瘤退缩等级均与蛋白表达无关。3.NAC前p-AKT蛋白,NAC后p85、mTOR、E-cadherin、OCT4蛋白表达与DFS相关,除E-cadherin蛋白阳性组的DFS长于阴性组外,余各指标均阴性组DFS优于阳性组(P<0.05)。4.NAC前后的p-AKT、mTOR蛋白,NAC后的p85、E-cadherin、OCT4蛋白表达与mOS相关,除E-cadherin阳性组mOS优于阴性组外,余各蛋白阴性组的mOS均长于阳性组,差异有统计学意义(P<0.05)。5.将NAC前后蛋白阴性、阳性分组后依次录入COX回归模型,发现NAC前各蛋白指标变化均不影响DFS,NAC后mTOR、E-cadherin、OCT4蛋白是影响DFS的重要危险因素。NAC前后mTOR蛋白,NAC后p85、p-AKT蛋白变化是影响mOS的危险因素(P<0.05)。6.NAC前后各蛋白指标阴性、阳性两两组合后,进行生存分析发现,p85、p-AKT、mTOR新辅助化疗前后阴-阴组的DFS及mOS均长于阳-阳组、阴-阳组、阳-阴组;E-cadherin蛋白在NAC前后阴-阳组的DFS及mOS优于其余各组;而OCT4 NAC前后蛋白阳-阴组的DFS及mOS优于其余各组(P<0.05)。7.将各变量蛋白指标组合后依次分别录入COX回归模型,未发现影响DFS的危险因素,而NAC前后p-AKT蛋白指标变化是影响mOS的独立危险因素(P=0.036)。结论:1.新辅助化疗后p85、p-AKT、mTOR、OCT4表达阴性,E-cadherin表达阳性是降低胃癌复发、延长生存的指标;2.新辅助化疗前后p85、p-AKT、mTOR阴-阴组、E-cadherin阴-阳组、OCT4阳-阴组的DFS、mOS更长,预后更好。