【摘 要】
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肺癌是威胁人类健康的重大疾病之一。钙激活的氯离子通道（Ca CCs）广泛分布在多种组织中,参与众多生理过程。现已确定TMEM16A为Ca CCs的分子基础。TMEM16A功能异常与包括癌症在内多种疾病密切相关。重要的是,TMEM16A表达和功能的下调显著抑制多种癌细胞的增殖,迁移,侵袭和凋亡,因此TMEM16A可作为肺癌的药物靶标。离子通道的药理阻断是一种具有显著潜力的抗肿瘤治疗方法。越来越多的证
【基金项目】
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国家自然科学基金（11735006、11175055、11747610、81830061）； 河北省自然科学基金（C2018202302、C2017202208）；
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肺癌是威胁人类健康的重大疾病之一。钙激活的氯离子通道（Ca CCs）广泛分布在多种组织中,参与众多生理过程。现已确定TMEM16A为Ca CCs的分子基础。TMEM16A功能异常与包括癌症在内多种疾病密切相关。重要的是,TMEM16A表达和功能的下调显著抑制多种癌细胞的增殖,迁移,侵袭和凋亡,因此TMEM16A可作为肺癌的药物靶标。离子通道的药理阻断是一种具有显著潜力的抗肿瘤治疗方法。越来越多的证据表明,TMEM16A的药理抑制作用可能有助于治疗癌症。目前发现的TMEM16A抑制剂有化学合成物和天然产物两大类,化学合成物起效浓度低但通常具有毒副作用,而天然产物具有药性温和、细胞相容性好、细胞毒性小的优势,但存在起效浓度高的缺点。基于以上考虑,发现新型高效低毒TMEM16A通道抑制剂已成为肺癌靶向药研究中亟待解决的问题。本论文通过荧光高通量筛选,从多种天然产物中筛选得到了一种新型TMEM16A抑制剂——大豆苷元,利用单细胞膜片钳技术明确了大豆苷元对TMEM16A通道的直接抑制作用,并运用蛋白质印迹实验测定了大豆苷元对TMEM16A通道蛋白表达水平表达的下调。同时对大豆苷元抑制TMEM16A通道的关键位点做了分子对接模拟预测。通过细胞增殖、细胞伤口愈合、细胞周期测定的体外实验和荷瘤小鼠体内实验,研究了大豆苷元通过TMEM16A通道对肺癌生长的抑制作用,论文主要创新性成果如下:1、基于荧光筛选和单细胞膜片钳验证发现,非甾体类化合物大豆苷元可浓度依赖性抑制TMEM16A离子通道,IC50为1.39±0.59μM,其抑制效力位于目前为止报道的TMEM16A抑制剂前列。在大豆苷元孵育下,TMEM16A蛋白的表达水平受到抑制。TMEM16A电流的抑制与TMEM16A蛋白的下调表明大豆苷元既能抑制TMEM16A的功能,又能降低TMEM16A的表达,呈现一种双向调控。2、通过分子对接模拟表明,大豆苷元抑制TMEM16A通道起关键作用的氨基酸可能包括G608、G628、K839,为进一步研究其作用机制提供了理论基础。3、体外细胞和体内动物实验结果表明,大豆苷元浓度依赖性地降低了细胞活力以及细胞迁移,引起了G1/S细胞周期停滞,证实了大豆苷元能有效抑制裸鼠中LA795肺癌细胞的生长。值得注意的是,荷瘤小鼠实验表明大豆苷元既不影响小鼠的生长,也不影响小鼠的正常代谢。综上,大豆苷元具有良好的生物安全性,本文的实验研究为治疗肺癌提供了良好的抗癌先导化合物。
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