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目的:急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia,ALL）是儿童期发病率最高恶性肿瘤。目前治疗手段以危度分级指导下的多药联合化疗为主,化疗耐药复发是影响ALL生存率的主要原因。多数抗白血病的化疗药物以诱导凋亡作为治疗机制,单纯诱导凋亡易导致化疗耐药,因此利用多种死亡方式杀伤白血病细胞逐步成为研究热点。铁死亡作为一种非凋亡的程序性细胞死亡方式近来广受关注。自噬在铁死亡发生过程中起重要调控作用,但自噬与铁死亡间的关系在ALL的治疗中尚不明确。小分子化合物Erastin作为铁死亡激活剂,可通过改变线粒体电压依赖性阴离子门控通道（voltage-dependent anion channels,VDACs）流动性诱导铁死亡发生参与多种肿瘤治疗的研究,但VDACs在自噬调控铁死亡发生的机制中是否发挥作用尚不明确。因此,本研究拟考察自噬在铁死亡激活剂Erastin诱导ALL细胞发生铁死亡过程中的的调控关系,并探讨其潜在机制,为开发铁死亡激活剂用于ALL治疗,克服化疗耐药提供候选方案。研究方法:1、MTS法和台盼蓝染色法分别检测ALL细胞（Reh、Jurkat、CCRF-CEM）细胞活力及细胞死亡情况;2、Western blot法检测ALL细胞自噬相关蛋白p62、LC3BI/II、铁蛋白（Ferritin）、VDAC3、Fbxw7的蛋白表达水平;3、流式细胞术检测ALL细胞内不稳定铁池（labile iron pool,LIP）水平及活性氧（reactive oxygen species,ROS）水平变化;4、RT-q PCR法检测ALL细胞（Reh、Jurkat、CCRF-CEM）中VDAC3的m RNA表达水平变化;5、Ubi Browser数据库预测以VDAC3为底物的E3连接酶（Top 10）;6、脂质体转染法过表Fbxw7基因,si RNA技术沉默E3连接酶Fbxw7基因后RT-q PCR法及WB法检测293T细胞内Fbxw7、VDAC3的m RNA及蛋白表达水平变化;7、免疫共沉淀（Co-IP）法与WB法验证Fbxw7与VDAC3存在相互作用,并检测沉默/过表达Fbxw7基因后对VDAC3蛋白泛素化水平的影响。结果:1、铁死亡激活剂Erastin能够诱导ALL细胞发生铁死亡,但敏感性不同:Reh细胞对Erastin反应敏感,而Jurkat、CCRF-CEM细胞对Erastin表现抵抗。2、自噬激活增加抵抗株Jurkat、CCRF-CEM细胞对Erastin的敏感性,促进铁死亡的发生;自噬抑制降低敏感株Reh细胞对Erastin诱导的铁死亡敏感性,抑制铁死亡的发生。3、激活自噬下调Ferritin表达、增加LIP水平及增加ROS水平;抑制自噬上调Ferritin表达、降低LIP水平及ROS水平。4、自噬不改变VDAC3基因表达,仅影响VDAC3蛋白表达水平。激活自噬上调Jurkat、CCRF-CEM细胞VDAC3蛋白表达;抑制自噬下调VDAC3蛋白表达。抑制蛋白酶体活性后,自噬激活上调的VDAC3蛋白表达无明显变化;抑制自噬下调的VDAC3蛋白表达有所恢复。5、Fbxw7蛋白是VDAC3的特异性E3连接酶,自噬活性调控Fbxw7蛋白表达,与自噬活性调节底物VDAC3蛋白表达趋势呈负相关。6、Fbxw7通过影响VDAC3泛素化调节VDAC3蛋白表达水平。结论:1、铁死亡激活剂Erastin能够诱导ALL细胞发生铁死亡,但敏感性存在差异,激活自噬为Erastin诱导铁死亡增敏;2、自噬活性通过影响Ferritin表达和LIP水平调节细胞内铁稳态;3、自噬活性通过影响ROS水平调节胞内氧化还原状态;4、自噬活性通过影响E3连接酶Fbxw7的水平,参与调节底物VDAC3泛素化降解,共同改变ALL细胞对铁死亡激活剂Erastin的敏感性。