脑缺血再灌注损伤是临床上脑外伤、脑瘤、脑血管病等许多疾病伴发的常见病理损害过程，它的进展程度对原发病的预后起决定性作用。临床上脑缺血再灌注损伤后的直接结果是形成脑水肿，随着脑水肿的进行性加重，颅内压增高，常导致脑疝而死亡，且死亡率高，至今尚无理想的治疗方法。其发病机制仍不十分明了，因此研究其可能的机制和治疗办法具有非常重要的价值。随着相关研究的进一步深入，目前认识到脑缺血再灌注损伤中血脑屏障（BBB）的损害在脑水肿的形成中起重要作用，而血脑屏障损害的实质是一种膜系统受损的结果。对血脑屏障的超微结构研究发现，BBB由三层结构组成：脑毛细血管内皮细胞及其紧密连接、基膜和胶质细胞足突。脑缺血再灌注的损害亦表现为这三种结构的破坏，从而改变其通透性致脑水肿的发生。基质金属蛋白酶（MMP）是一个比较大的蛋白酶家族，主要分解细胞外基质（ECM）。机体同时存在金属蛋白酶的组织抑制物（TIMP），MMP与TIMP之间保持相对的特异性和功能上的动态平衡。在各种病理条件下打破了这种平衡，就会导致过份的细胞外基质分解，产生相应的病理损害。其中的明胶酶-B（MMP-9），主要分解Ⅳ-型明胶蛋白，TIMP-1为其相应组织抑制物。而BBB的基膜成分是一种明胶蛋白，因此在脑缺血再灌注时可能会遭受该酶的过度分解破坏，增加血脑屏障的通透性，导致血管源性脑水肿的发生。此时，施以外源性人工合成的金属蛋白酶抑制剂BB-94，能阻扼这种损害作用，减轻脑水肿的程度。因此，研究在脑缺血再灌注时，这种酶系统的平衡紊乱导致BBB的功能改变和施以外源性的酶抑制剂对这种病理改变的影响，从中探讨其可能的发病机制和新的治疗方法具有重要价值。材料和方法 选取成年雄性Wistar鼠，随机分为4组：正常对照组，假手术组，脑缺血生理盐水组，脑缺血酶抑制剂治疗组。以Pulsinelli四血管闭塞法制成全脑缺血再灌注损伤模型。用Even’s blue（EB）渗出量反映BBB的通透性，用干湿比法测定脑水含量。并用常规病理切片和电镜观察脑 组织形态学上的改变情况。用免疫组织化学方法显示两种酶在生理及病 理状态下的不同表达情况。 结 果 EB 渗出量：假手术组与正常对照组比较无明显差别，脑缺血生 理盐水组在3、48小时处较正常组明显增高，其余6、15、24、120、168 小时处虽较正常组高但无显著意义；脑缺血酶抑制剂治疗组较生理盐水 组仅在3、48小时处明显降低，其余各时问点上均无显著差异。 脑水含量百分比：假手术组与正常对照组比较无明显差异，脑 缺血生理盐水组在灌注3小时后脑水含量开始增高，到24、48小时达 到高峰，后两者间无显著差异；脑缺血酶抑制剂治疗组脑水含量在24、 48小时处明显低于脑缺血生理盐水组，在3小时处无显著差异。 HE染色切片：观察CAI区锥体细胞密度，正常对照组为240 土 14．0（锥体神经元数／mm），假手术组较之没有明显差别。脑 缺血生理盐水组缺血再灌注后3 天、7 天的细胞密度值分别为 10．5土3．0、7．0士2．0；脑缺血酶抑制剂治疗组3、7天细胞密度 为 114．5士 19．0、109．5士 15．5。组间差异显著（P＜0．05）。 透射电镜观察：缺血再灌注后48 小时取材切片，发现脑缺 血生理盐水组在48小时处超微结构改变明显。而脑缺血酶抑制剂治疗 组看到在同一时间处超微结构改变较轻，比较脑缺血生理盐水组有明显 差异。 免疫组化测定结果：观察3、48 小时两个时间段，正常对 照组及假手术组看不到两个酶的明显表达，两组比较无明显差 别。生理盐水组MMPg、TIMPI在48小时处表达较正常对照组 及假手术组增高，缺血酶抑制剂治疗组两酶的表达分别较缺血 组在同一时间点上明显减低。生理盐水组、缺血酶抑制剂治疗 组两酶的表达在3小时处均未见明显表达。 ．3－结 论1．全脑缺血再灌注时，可造成脑水含量增加和血脑屏障通透 性的改变。2．基质金属蛋白酶参与了脑缺血再灌注损伤过程，该酶的抑 制剂能减轻脑水肿和降低血脑屏障的通透性。3．基质金属蛋白酶及其抑制剂保持一种动态平衡，在各种病 理或生理条件下两者之间有其内在的紧密联系。4．人工合成的金属蛋白酶抑制剂为脑缺血再灌注损伤提供了 一个新的治疗窗口。